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A pesar del reciente fracaso de los medicamentos, el tratamiento experimental contra el Alzheimer ofrece esperanza

En los últimos seis meses, dos medicamentos fallaron en ensayos clínicos de última etapa en los que la comunidad investigadora tenía grandes esperanzas. De hecho, estos nuevos informes no deberían sorprender demasiado. Medicamento tras medicamento continúa mostrando poco o ningún efecto para ayudar a los más de 5 millones de personas en los Estados Unidos diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer.

Los científicos que estudian las enfermedades neurodegenerativas han pedido que se encuentren nuevas formas de ir más allá del amiloide en las placas y la tau en los ovillos, proteínas que se cree que matan a las células cerebrales culpables. Una organización, la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF), ha proporcionado fondos durante años para convertir ideas no probadas en ensayos clínicos. Howard Fillit, el director ejecutivo de la organización, habló recientemente con Noticias-Hoy sobre su visión sorprendentemente optimista de la dirección de la investigación y el desarrollo de fármacos para el Alzheimer.

[An edited transcript of the conversation follows.]

Recientemente han surgido fracasos de ensayos clínicos en etapa avanzada, y una cifra citada con frecuencia es Eso Más del 99 por ciento de los medicamentos para el Alzheimer fallan. Teniendo en cuenta todo esto, ¿qué tan seguro está de que el campo crecerá?

Hay muchas razones para tener esperanza. Ahora hay más de 130 ensayos clínicos diferentes en marcha. Recuerdo días sin. Hemos tenido muchos fracasos. Pero creo que un gran paso adelante para crear esperanza es que ahora sabemos cómo hacer mejor los ensayos clínicos. En un estudio en curso en Biogen, todas las personas que fueron reclutadas en el estudio tenían la enfermedad de Alzheimer por primera vez.

Ese fue el primer estudio que tuvo que tener una exploración amiloide positiva, que ADDF ayudó a desarrollar, por lo que aprendimos mucho sobre cómo hacer un ensayo clínico. Un ensayo clínico realizado hace cinco o diez años podría haber tenido un 30 o 40 por ciento de los sujetos que ni siquiera tenían la enfermedad de Alzheimer.

¿Cree que alguno de estos fracasos de los medicamentos pone en duda que el amiloide sea el agente causal?

En los años 80, comenzamos a estudiar principalmente la patología de las placas y los ovillos, y en 1984 descubrimos que esta molécula, la beta-amiloide, es un componente principal de las placas de Alzheimer; más tarde, se reconoció a tau como una molécula El ingrediente principal de los ovillos.

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En las primeras etapas del descubrimiento y desarrollo de fármacos, lo que realmente estamos analizando es la patología, y es por eso que la beta-amiloide parece ser un buen objetivo para desarrollar nuevos fármacos. Hemos aprendido mucho sobre la biología de la beta-amiloide, aunque todavía no sabemos exactamente lo que hace. Pero sabemos mucho sobre cómo se procesa en el cerebro, lo que ha llevado a medicamentos que intentan inhibir la enzima que ayuda a producir beta-amiloide (gamma-secretasa). Los efectos secundarios básicamente matan este enfoque.

Luego vino la idea de que tal vez en los humanos no producimos en exceso beta-amiloide, pero no podemos eliminarlo, y todas estas proteínas mal plegadas contribuyen a la formación de placas. Los anticuerpos monoclonales, posiblemente «vacunas», ahora se están probando, diseñados para unirse a las placas para que las células inmunitarias puedan eliminarlas y ayudar a proteger las células cerebrales de la muerte.

Al fin y al cabo, la ciencia es un proceso de investigación y la investigación de fármacos fracasa la mayor parte del tiempo. Un buen experimento plantea más preguntas de las que responde. Patológicamente, el amiloide es un candidato obvio. Se ha realizado una gran cantidad de investigación científica y finalmente estamos pasando a los ensayos clínicos en humanos de Fase III.

No es sorprendente que veamos fallas en los ensayos clínicos, a pesar de que hemos logrado grandes avances en la investigación básica y hemos curado ratones con Alzheimer más de 500 veces en la literatura científica. Los modelos de ratón son notoriamente malos predictores del éxito de los medicamentos humanos contra la mayoría de las enfermedades, especialmente la enfermedad de Alzheimer, un trastorno psiquiátrico exclusivo de los humanos.

Considere este punto de vista. El colesterol se descubrió en la década de 1950 como un biomarcador o factor de riesgo de enfermedades del corazón. Pero nos llevó 25 años desarrollar el primer fármaco para enfermedades cardíacas que ataca el colesterol. Si observa la literatura, hay un lapso de tiempo de aproximadamente 20 a 30 años entre el descubrimiento de factores de riesgo como el colesterol o el amiloide y el desarrollo de tratamientos efectivos.

¿Existe un consenso cada vez mayor sobre la necesidad de ir más allá de los objetivos amiloides?

Nuestro enfoque en ADDF es muy simple. Creemos que el envejecimiento es el principal factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer, y creo que la estrategia subyacente en todo el campo es que el envejecimiento es, con mucho, el factor de riesgo más fuerte: necesitamos aprender de la biología del envejecimiento para desarrollar medicamentos para la enfermedad.

Por ejemplo, la inflamación es un sello distintivo del envejecimiento y sabemos que la inflamación en el sistema nervioso central y en todo el cuerpo contribuye a la enfermedad de Alzheimer. Por eso, nuestra fundación está financiando múltiples estudios, la segunda parte más grande de nuestra cartera, para abordar estos dos tipos de inflamación.

¿Qué pasa con otras estrategias?

La neuroprotección es el segmento más grande de nuestra cartera. Estamos muy entusiasmados con eso. Además, durante el proceso biológico del envejecimiento, su cerebro se ve afectado por varios factores: oxidación, inflamación, proteínas mal plegadas tóxicas (amiloide, tau y muchas otras), hipoxia vascular (las enfermedades de los vasos sanguíneos reducirán el suministro de oxígeno), etc. Lo que se necesita es una forma de activar los mecanismos neuroprotectores innatos del cerebro contra cualquiera de estas lesiones, sin importar de qué forma se trate.

Apoyamos el desarrollo de un fármaco que se une a un receptor (sitio de acoplamiento) llamado p75 en la superficie de las neuronas. Cuando el fármaco se une, activa las vías de supervivencia celular.

¿Hay alguna otra manera?

También estamos muy interesados ​​en la epigenética (el mecanismo celular que activa o desactiva los genes). Los procesos epigenéticos pueden verse modificados por el medio ambiente y otros tipos de daño celular. De alguna manera, la epigenética es el vínculo entre el estilo de vida y otros factores de riesgo y la disfunción neuronal y la demencia durante el envejecimiento.

Todo el campo de la epigenética está explotando, especialmente en el cáncer, y todo el campo de los fármacos epigenéticos está explotando. Estamos entusiasmados con una empresa con sede en Barcelona llamada Oryzon, líder en el desarrollo de medicamentos epigenéticos para el cáncer y el Alzheimer. Hemos estado apoyando su fármaco epigenético para la enfermedad de Alzheimer, que ahora está entrando en ensayos clínicos de fase II (etapa intermedia).

Otro enfoque es tratar de prevenir la falla de energía neuronal. El cerebro es el 2 o 3 por ciento del peso corporal, y utiliza el 25 por ciento de la energía del cuerpo proporcionada por la glucosa y el oxígeno. Las neuronas son células altamente activas y tienen enormes demandas de energía. Por lo tanto, si se reduce su capacidad para usar energía, corren un gran riesgo de disfunción y muerte.

Si el nivel de azúcar en la sangre de alguien cae por debajo de 60, inmediatamente pierde el conocimiento. Si alguien se ahoga, no puede respirar y pierde el conocimiento inmediatamente. Así de sensible es el cerebro a un fallo energético agudo.

La llamada «hipótesis mitocondrial» existe desde la década de 1980, pero no ha recibido suficiente apoyo. Con el envejecimiento, sabemos que las mitocondrias (las fábricas de energía de las células) comienzan a fallar. Son una fuente importante de oxidantes que son dañinos para el cerebro y para todo el cuerpo. Además, puede desarrollarse resistencia a la insulina (incapacidad para utilizar la glucosa). Así que estamos reutilizando medicamentos para la diabetes para tratar la enfermedad de Alzheimer. Estamos realizando un ensayo clínico de liraglutida en la enfermedad de Alzheimer en el Imperial College London.

Si se implementa este enfoque multifacético, ¿cuáles son sus pensamientos sobre cómo se tratará el Alzheimer en el futuro?

La enfermedad será tratada como diabetes, presión arterial alta y cáncer. La mayoría de los diabéticos e hipertensos toman dos, tres, cuatro medicamentos. Por cierto, la diabetes, el cáncer y la presión arterial alta también son enfermedades del envejecimiento, y no hemos conquistado ninguna de ellas, a pesar de al menos 90 años de investigación sobre estas enfermedades, pero hemos progresado en todas ellas. Anticipo que con la enfermedad de Alzheimer, los pacientes tomarán dos, tres, cuatro, cinco medicamentos que se dirigen a diferentes vías en el cerebro, y creo que es una meta alcanzable. Podemos retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer en cinco años para que la persona promedio pueda morir sin volverse demente.

¿Crees que esto sucederá en 10 o 20 años?

Creo que esto sucederá pronto. Creo que dentro de 10 años es probable que alcancemos nuestro objetivo de tener terapias efectivas en múltiples categorías que tendrán suficiente impacto en la progresión de la enfermedad para que podamos retrasar la progresión de la enfermedad más allá de la expectativa de vida promedio.

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