El ensayo fallido de Alzheimer no acabó con la teoría principal de la enfermedad
Un fármaco considerado como una prueba importante de la teoría principal detrás de la enfermedad de Alzheimer fracasó en un gran ensayo en pacientes con demencia leve. Los críticos de la «hipótesis amiloide» argumentan que la enfermedad se desencadena por la acumulación de amiloide en el cerebro, resultado que citan como evidencia de su debilidad. Pero el jurado aún está deliberando sobre si la teoría finalmente conducirá a tratamientos.
Los defensores de la teoría señalan que el modo particular de acción del fármaco solanezumab involucrado en el ensayo puede haber contribuido al fracaso, en lugar de un defecto en la hipótesis misma. Se están realizando muchos ensayos para probar si el solanezumab u otros medicamentos dirigidos contra el amiloide pueden funcionar en personas en riesgo que aún no han mostrado síntomas, o incluso en pacientes con Alzheimer, aunque los últimos resultados son negativos.
«Estoy muy decepcionada con los pacientes, pero no me hace cambiar de opinión sobre la hipótesis del amiloide», dice Reisa Sperling, neuróloga del Brigham and Women’s Hospital en Boston, Massachusetts. Ella dirige un ensayo de «prevención» en curso que está probando solanezumab y otros medicamentos diseñados para reducir la acumulación de «placas» amiloides en personas con riesgo de enfermedad de Alzheimer.
proteína de la sangre
Solanezumab es un anticuerpo que elimina el amiloide de la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Estas proteínas pueden pasar a formar placas en el cerebro. Eli Lilly, la compañía que desarrolló solanezumab, anunció el 23 de noviembre que dejaría de usar el medicamento en pacientes con demencia leve. Los resultados se suman a una larga lista de medicamentos prometedores para el Alzheimer que han fracasado clínicamente, muchos de los cuales, como el solanezumab, se dirigen al amiloide.
El ensayo de Lilly, llamado EXPEDITION3, involucró a más de 2100 personas diagnosticadas con demencia leve, la forma de la enfermedad de Alzheimer. La mitad de los pacientes recibieron inyecciones mensuales de solanezumab, mientras que la otra mitad recibió un placebo. Fueron seguidos durante 18 meses y evaluados en una serie de tareas cognitivas. Un análisis de personas con síntomas similares en estudios anteriores de solanezumab parecía alentador, pero el último ensayo mostró solo un pequeño beneficio, no lo suficiente como para justificar el lanzamiento del medicamento.
«Estamos decepcionados por los millones de personas que esperan un posible tratamiento modificador de la enfermedad de Alzheimer», dijo en un comunicado el director ejecutivo de Eli Lilly, John Lechleiter. durante los últimos 27 años, dijo la reunión.
prevención esperanza
Lilly también ha estado realizando un ensayo de prevención para ver si solanezumab podría ayudar a las personas con alto riesgo de contraer la enfermedad. La compañía dijo que ahora discutirá con los socios de prueba si proceden con estas pruebas.
El ensayo de Sperling es uno de estos, probando solanezumab en personas que tienen niveles elevados de amiloide en el cerebro pero que no muestran ningún síntoma de demencia. «La terapia con amiloide debe comenzar antes de que haya una pérdida significativa de neuronas», dijo.
Investigadores de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri, también están probando solanezumab y un anticuerpo similar fabricado por la compañía farmacéutica Roche en personas que actualmente están sanas pero genéticamente en alto riesgo de enfermedad de Alzheimer.
Mientras tanto, el Banner Alzheimer’s Institute en Phoenix, Arizona, está probando tres tratamientos dirigidos a la producción de amiloide, incluidos los anticuerpos, en personas con alto riesgo genético de padecer la enfermedad de Alzheimer. Los resultados de Lilly «no refutan la hipótesis del amiloide y agregan importancia a estos ensayos de prevención a largo plazo», dijo Eric Reiman, director ejecutivo del instituto y líder del ensayo. Los últimos hallazgos negativos «plantean la pregunta: ¿Estamos haciendo muy poco y demasiado tarde? Ya veremos», dijo.
trampa de sangre
Los resultados de Lilly pueden decir más sobre las propiedades de solanezumab que la precisión de la hipótesis amiloide subyacente, dijo Christian Haass, jefe de la sucursal de Munich del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas. El anticuerpo se dirige a una forma soluble de amiloide, por lo que «podría quedar atrapado en la sangre y no alcanzar su objetivo real en el cerebro en cantidades suficientes», anotó.
Biogen, con sede en Cambridge, Massachusetts, está probando un anticuerpo diferente llamado aducanumab, que se dirige a las placas amiloides en el cerebro. En las primeras pruebas clínicas, el anticuerpo mostró signos de eliminación de amiloide y reducción de la pérdida de memoria en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve. Los resultados del ensayo de fase III se esperan para 2022. «Realmente no hemos probado el amiloide hasta que se lee la información de aducanumab», dice Josh Schimmer, analista de biotecnología de Piper Jaffray en la ciudad de Nueva York.
Aun así, los resultados negativos del ensayo han envalentonado a los críticos de la teoría amiloide, que están cansados de su fracaso para producir una cura. «La hipótesis del amiloide está muerta», dice George Perry, neurocientífico de la Universidad de Texas en San Antonio. «Es una suposición muy simple que era razonable hace 25 años. Ya no es una suposición razonable».
«Estamos matando al caballo”, agregó Peter Davis, investigador de Alzheimer en el Instituto Feinstein de Investigación Médica en Manhasset, Nueva York. “No hay indicios de que alguien mejore, incluso por un corto período de tiempo, lo que demuestra para mí que su mecanismo está mal».
Independientemente de lo que decida Lilly sobre sus otros ensayos de solanezumab, la compañía no se da por vencida con la enfermedad de Alzheimer. La compañía, en asociación con AstraZeneca, está probando un inhibidor de una enzima involucrada en la síntesis de amiloide y está desarrollando algunos tratamientos en etapas tempranas para otros objetivos de la enfermedad de Alzheimer.
Este artículo se reproduce con permiso y se publicó por primera vez el 23 de noviembre de 2022.