La geometría apunta a un posible objetivo de fármaco contra el coronavirus

Cuando un virus ingresa a sus células, cambia su cuerpo. Pero en el proceso, el patógeno también cambia de forma. Un nuevo modelo matemático predice el punto del virus que permite que ocurra esta deformación, revelando nuevas formas de encontrar posibles objetivos de fármacos y vacunas. Este enfoque único basado en matemáticas ha identificado objetivos potenciales para el coronavirus que causa el COVID-19.

La estrategia, descrita en la edición de abril de Journal of Computational Biology, predice sitios de proteínas en virus que almacenan energía, sitios importantes que las drogas podrían desactivar. El autor del estudio, Robert Penner, matemático del Instituto Francés de Ciencia y Tecnología Avanzadas, dijo que el trabajo partió de las matemáticas puras, una hazaña rara. «Hay muy poca matemática pura en biología», agregó. John Yin, quien estudia virus en la Universidad de Wisconsin-Madison pero no participó en el estudio, dijo que las predicciones del artículo están muy lejos antes de que puedan verificarse experimentalmente. Pero está de acuerdo en que el enfoque de Penner tiene potencial. “Él lo ve desde el punto de vista de un matemático, pero es un matemático muy alfabetizado científicamente”, dijo Yin. «Así que es muy raro».

El método de Penner aprovecha el hecho de que ciertas proteínas virales cambian de forma dramáticamente cuando un virus daña una célula, y esa transición depende de características inestables. (Los sitios de proteínas estables son, por definición, resistentes al cambio). Al identificar «sitios de alta energía libre» (regiones en proteínas virales que almacenan grandes cantidades de energía), Penner se dio cuenta de que podía descubrir «puntos» que podrían mediar en este cambio de forma. » punto. Llamó a este punto de alta energía una singularidad. Encontrarlos requiere algunas matemáticas complicadas.

Penner se centró en las cadenas principales de proteínas que experimentan los mayores cambios durante la fusión y entrada celular. Examinó los enlaces de hidrógeno que se forman entre las partes de la columna vertebral de la proteína a medida que se pliega. Las proteínas consisten en una serie de unidades individuales, o residuos, donde dos de esas unidades forman un enlace de hidrógeno. Las unidades de enlace giran entre sí y estos giros implican la cantidad de cambio en la energía libre en los residuos involucrados.

Para aislar los giros singulares, Penner puso en marcha algunas palancas matemáticas en una gran cantidad de formas de proteínas. Él y sus colegas recolectaron previamente una muestra representativa de proteínas de la base de datos y estudiaron los aproximadamente 1,17 millones de enlaces de hidrógeno de la cadena principal en el conjunto. Luego necesita determinar con qué frecuencia ocurren las diferentes rotaciones.

Para encontrar esta información, Penner recurrió a la geometría. En el siglo XIX, el matemático alemán Carl Friedrich Gauss demostró que cada rotación única del espacio tridimensional se puede describir especificando el eje alrededor del cual se realiza la rotación y la cantidad de rotación (imagínese una rueda girando alrededor del eje de rotación de un automóvil) a partir de cero a 360 grados, o cero a dos pi radianes). Puede representar cada rotación mediante un vector, que es una medida con magnitud y dirección, generalmente representada como una flecha de cierta longitud que apunta en una dirección particular. La dirección de esta flecha describe el eje de rotación, y la longitud del vector da la cantidad de rotación (imagine un eje que se alarga con más rotación). Reúna todas las flechas vectoriales que apuntan en todas las direcciones desde el punto central y tendrá todos los ejes de rotación posibles. Puntos a lo largo de cada eje (puntos de flechas de diferentes vectores) que identifican todas las rotaciones únicas: posibles rotaciones alrededor de cada eje, de cero a dos pi radianes.

Juntas, estas flechas forman una bola 3D (piense en una bola Koosh con púas o un erizo enroscado). Esta estructura era exactamente lo que quería Penner, porque le permitía hacer algunas operaciones matemáticas con los puntos que aparecían en ella. Penner asigna el giro encontrado en la base de datos a la pelota. Luego calculó la frecuencia de cada bola observando la densidad de las regiones circundantes en la estructura: las partes menos densas de las bolas giraban menos.

Los científicos saben que la frecuencia de las características de las proteínas es una función de su energía libre, por lo que las características más raras tienen energías más altas. Penner, por lo tanto, calculó la energía libre para diferentes rotaciones usando ecuaciones establecidas y la densidad en la esfera, revelando ubicaciones singulares. Una indicación de que el método funciona es que predice sitios funcionales conocidos, dijo Penner. Pero los sitios previamente desconocidos descubiertos por este método pueden resultar objetivos prometedores para ataques de drogas.

Arndt Benecke, un investigador de biología en el Centro Nacional de Investigación Científica de Francia que asesoró al matemático, dijo que si los experimentos confirmaron los sitios predichos por Penner (una gran hipótesis), entonces hay esperanza para este enfoque. «Si ese es el caso, entonces, naturalmente, la energía libre es algo a lo que puede apuntar, pero aún no lo estamos haciendo», dijo. «Toda la idea de lo que un fármaco o un anticuerpo puede o debe hacer podría cambiar».

En un estudio de seguimiento publicado el miércoles en la misma revista, Penner identificó tres «sitios de interés» extraños para el coronavirus detrás de COVID-19.pero ahora ellos Debe ser capaz de soportar los rigores del laboratorio. Los experimentadores deben demostrar que eliminar estos sitios libera energía libre, dice Beinecke. Aun así, es posible que aún no tengan acceso a los medicamentos, agregó. Cualquier tratamiento dirigido a estas áreas debe pasar pruebas de rutina de eficacia y seguridad en modelos animales y humanos. «La literatura está llena de fracasos», dijo Penner.

Aún así, si el enfoque funciona, podría aplicarse a una gama más amplia de objetivos, desde proteínas de señalización que permiten que las células se comuniquen con su entorno hasta priones, las proteínas mal plegadas detrás de enfermedades como la enfermedad de las vacas locas. “Esto podría ir mucho más allá del virus”, dijo Beinecke.

Lea más de Noticias-Hoy sobre el brote de coronavirus aquí. Y lea la cobertura de nuestra red internacional de revistas aquí.