‘Mini órganos’ revelan cómo el coronavirus causa estragos en el cuerpo

Los investigadores están cultivando pequeños órganos en el laboratorio para estudiar cómo el nuevo coronavirus causa estragos en el cuerpo humano. Los estudios de estos organoides han revelado la versatilidad del virus para invadir órganos, desde los pulmones hasta el hígado, los riñones y el intestino. Los investigadores también están probando medicamentos en estos microtejidos para ver si tales terapias podrían ser candidatas para el tratamiento en humanos.

Los médicos saben por pacientes hospitalizados y autopsias que el SARS-CoV-2 puede tener efectos devastadores en los órganos. Pero no estaba claro si parte de este daño fue causado directamente por el virus o como una complicación secundaria de la infección. Múltiples grupos están utilizando estudios de organoides para mostrar dónde se propaga el virus en el cuerpo, las células que infecta y el daño que causa.

«La belleza de los organoides es que se asemejan a la forma real del tejido», dice Thomas Efferth, biólogo celular de la Universidad Johannes Gutenberg en Mainz, Alemania.

Los virólogos suelen estudiar los virus utilizando líneas celulares o células animales cultivadas en placas de Petri. Pero estos modelos no simulan bien la infección por SARS-CoV-2 porque no imitan lo que sucede en el cuerpo, dijeron los investigadores.

Los organoides demuestran mejor los efectos del SARS-CoV-2 en el tejido humano, dice Núria Montserrat, bióloga de células madre del Instituto Catalán de Bioingeniería en Barcelona, ​​España. Pueden crecer para contener múltiples tipos de células y tomar la forma del órgano original en cuestión de semanas, dijo Montserrat. También son menos costosos que los modelos animales y evitan los problemas éticos que plantean.

Sin embargo, el virólogo Bart Haagmans dice que los estudios de SARS-CoV-2 en organoides son limitados porque no reflejan la diafonía entre órganos que ocurre in vivo, lo que significa que los hallazgos aún deben replicarse en modelos animales y estudios clínicos. en Erasmus MC, Rotterdam, Países Bajos.

inhalar

Una de las ideas clave de los organoides fue el efecto del SARS-CoV-2 en las células del sistema respiratorio, desde las vías respiratorias superiores hasta los pulmones.

El biólogo de células madre Kazuo Takayama de la Universidad de Kyoto en Japón y sus colegas desarrollaron organoides bronquiales con cuatro tipos de células diferentes hechos de células congeladas de la capa exterior bronquial o epitelio. Cuando su equipo infectó organoides con SARS-CoV-2, descubrió que el virus se dirige principalmente a las células madre que reponen las células en el epitelio (llamadas células basales), pero no ingresa fácilmente a las «células club» secretoras protectoras. El equipo publicó su trabajo en bioRxiv y ahora planea investigar si el virus puede propagarse desde las células basales a otras células.

El virus puede ingresar a los pulmones desde las vías respiratorias superiores y causar insuficiencia respiratoria, una complicación grave de COVID-19. Usando diminutos pulmones en una placa de Petri, el biólogo de células madre Shuibing Chen de Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York demostró que algunas células mueren después de la infección y que el virus induce la producción de proteínas como quimiocinas y citocinas, por lo que puede desencadenar un sistema inmunológico masivo. respuesta. Muchas personas con COVID-19 grave experimentan una respuesta inmunitaria llamada tormenta de citoquinas, que puede ser fatal.

Pero Chen, quien también publicó sus resultados en bioRxiv, dijo que sigue siendo un misterio por qué las células pulmonares mueren en los pacientes, ya sea debido al daño causado por el virus, la destrucción autoinducida o el engullimiento de las células inmunitarias. «Sabemos que las células mueren, pero no sabemos cómo», dijo Chen, cuyo enfoque para crear organoides difiere del de Gao. En lugar de utilizar células adultas para fabricarlas, utilizó células madre pluripotentes que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Los organoides que crecen de esta manera pueden incluir más tipos de células, pero el resultado final es menos maduro y, por lo tanto, es posible que no representen tejido adulto, dijo Chen, quien ahora está cultivando organoides de pulmón con células inmunitarias.

torrente sanguineo

El SARS-CoV-2 puede propagarse desde los pulmones a otros órganos, pero hasta que Montserrat y sus colegas publicaron un estudio en Cell en mayo, los investigadores no estaban seguros de cómo se propagaba exactamente el virus. En experimentos con organoides, también hechos de células madre pluripotentes, demostraron que el SARS-CoV-2 puede infectar las células endoteliales, las células que recubren los vasos sanguíneos, que luego permiten que las partículas virales se filtren en la sangre y circulen por todo el cuerpo. Los informes patológicos de vasos sanguíneos dañados en pacientes con COVID-19 también respaldan esta hipótesis, dice Josef Penninger, ingeniero genético de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver, Canadá, y coautor principal del estudio.

Penninger y Montserrat dijeron que los estudios sobre organoides han demostrado que una vez en la sangre, el virus puede infectar directamente múltiples órganos, incluidos los riñones. Aunque el virus infectó los organoides renales y algunas células murieron, los investigadores no estaban seguros de si esta era la causa directa de la disfunción renal observada en algunos pacientes.

Otro estudio en organoides hepáticos encontró que el virus puede infectar y matar las células que ayudan a producir la bilis, conocidas como colangiocitos. Muchos investigadores creen que el daño hepático en pacientes con COVID-19 es causado por una respuesta inmunológica hiperactiva o efectos secundarios de los medicamentos, dice el biólogo celular Bing Zhao de la Universidad de Fudan en Shanghái, China, quien publicó sus hallazgos en Protein & Cell. Zhao dijo que su trabajo «muestra que el virus puede atacar directamente el tejido hepático, lo que provoca daño hepático».

El virus también puede replicarse en las células que recubren los intestinos delgado y grueso, llamadas enterocitos, según un estudio científico que utiliza organoides intestinales.

Haagmans, quien desarrolló organoides intestinales, dice que si bien los hallazgos son esclarecedores, el uso de organoides para estudiar las interacciones virus-huésped está en pañales. «Es demasiado pronto para decir cuán importantes son», dijo. Se necesitan sistemas organoides más complejos para comprender mejor cómo los virus interactúan con el sistema inmunológico del cuerpo para causar daño, dijeron los investigadores.

«Ahora estamos bastante seguros de que el virus que causa el COVID-19 puede infectar el tejido fuera de los pulmones y causar una enfermedad significativa», dijo Penninger, pero dijo que consecuencias más graves, como daño renal y cardíaco, podrían ser el resultado de una infección viral. y sobreinmunidad reaccionan juntos.

banco de pruebas de drogas

Los científicos también están investigando si los organoides pueden usarse para imitar cómo responden las drogas en el cuerpo. La esperanza es que los organoides puedan usarse para probar posibles tratamientos con COVID-19, algunos de los cuales se han apresurado a ensayos clínicos sin pruebas exhaustivas en modelos celulares y animales.

l Los ensayos se diseñaron en base al conocimiento previo de otros coronavirus y se lanzaron sin una evaluación cuidadosa de los sistemas modelo», dijo Chen. «Como resultado, muchos de ellos fallaron. «

Chen evaluó alrededor de 1200 medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para otras enfermedades y descubrió que el medicamento contra el cáncer imatinib suprimió el SARS-CoV-2 en los organoides pulmonares. Ya se han iniciado varios ensayos clínicos en humanos del fármaco como tratamiento para la COVID-19.

Otros grupos también están probando medicamentos anti-coronavirus existentes en organoides, con cierto éxito. «Solo sabremos al final del proceso cuál es el valor predictivo de estos sistemas para la eficacia del fármaco de prueba», dijo Haagmans. «Es un proceso a largo plazo».

Este artículo se reimprime con permiso y se publicó por primera vez el 22 de junio de 2022.

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