¿Podría el ‘gen de la enfermedad de Alzheimer’ eventualmente convertirse en un objetivo farmacológico?

De los cientos de genes que pueden aumentar o disminuir el riesgo de Alzheimer, la apolipoproteína E (APOE) tiene el efecto más fuerte. Hace veinticinco años, los científicos descubrieron que las personas que portan la versión APOE ε4 del gen tienen entre cuatro y 15 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, una enfermedad cerebral mortal que afecta a más de cinco millones de estadounidenses. Sin embargo, la forma exacta en que APOE desencadena la demencia ha sido un misterio, y los esfuerzos para utilizarlo como diana farmacológica se han visto obstaculizados.

La atención del campo se centra en otra palabra «A»: amiloide (Aβ). La proteína se acumula sin saberlo en el cerebro durante años, interrumpiendo las conexiones neuronales fundamentales para el pensamiento y la memoria. Se cree que APOE es cómplice de este proceso, pero encontrar formas de interrumpir su colusión ha resultado ser un desafío.

Los medicamentos antiamiloides consumen el trabajo de las empresas farmacéuticas. Los desarrolladores de fármacos razonaron que si un fármaco pudiera romper estos grumos de proteínas insidiosos o evitar que se formaran, teóricamente podría detener la progresión de la enfermedad. Pero se han invertido miles de millones de dólares en ensayos clínicos a gran escala de terapias reductoras de amiloide que hasta ahora han fallado.

En lo que respecta al desarrollo de fármacos, APOE se ha mantenido en la periferia, pero eso puede cambiar pronto. Ha surgido un vínculo entre las funciones de APOE y Aβ. En 2022, científicos de Boston que estudiaron tejido post mortem de pacientes con Alzheimer encontraron que las personas con APOE ε4 tenían niveles anormalmente altos de Aβ en sus cerebros. Notaron que Aβ se agregaba más fácilmente en tubos de ensayo si se mezclaba con proteínas ApoE, especialmente ApoE4. Los datos de ratones de equipos de la Universidad de Washington en St. Louis y la Universidad de California en San Francisco sugieren una relación similar. Cada laboratorio tomó modelos de ratón existentes de la enfermedad de Alzheimer y modificó aún más sus genomas para producir diferentes tipos y cantidades de la proteína ApoE. En ambos estudios, los animales con menos ApoE tenían menos placas de Aβ en el cerebro.

Pero la historia se vuelve más complicada. Aunque el amiloide obstruye el cerebro desde el principio, la pérdida de memoria está mucho mejor relacionada con otra proteína, tau, que forma los llamados «enredos» dentro de las células nerviosas. Aún así, muchos en el campo siguen centrados en el amiloide, argumentando que tau no se acumularía sin que el amiloide se estropee en primer lugar. Entonces, cuando Yang Shi y su supervisor de doctorado, el neurocientífico David Holtzman de la Universidad de Washington, vieron un conjunto de cortes de cerebro de ratón diseñados para producir la patología tau, se sorprendieron. La diapositiva muestra que la generación de marañas no está relacionada con el amiloide, sino que está completamente relacionada con la APOE. Se acumularon tantos enredos en los cerebros de los ratones productores de ApoE4 que las neuronas murieron en grandes cantidades, lo suficiente como para ver sin un microscopio. «Cuando el cerebro se vuelve más pequeño, es como wow, es realmente obvio», dijo Holzman sobre el examen de los roedores. Otra conclusión de los investigadores fue igual de sorprendente, y eventualmente puede proporcionar pistas a los desarrolladores de fármacos: si los ratones se manipulan genéticamente para que carezcan de ApoE, sus cerebros se verán bien.

Otros investigadores han notado esto. Los hallazgos «cambian fundamentalmente la conversación», dijo Gary Landreth, neurocientífico de la Universidad de Indiana que no participó en el estudio. Los nuevos resultados, publicados el 20 de septiembre en Nature, elevan el perfil de ApoE en el grupo de eventos moleculares que subyacen a la enfermedad de Alzheimer y brindan un fuerte apoyo a las terapias farmacológicas para reducir la ApoE en el cerebro.

Sin embargo, se debe tener en cuenta una advertencia clave. Los ratones no imitan muy bien el Alzheimer. Un objetivo clave del estudio fue comprender si APOE impulsa la patología tau, en lugar de su efecto conocido sobre el amiloide. Por lo tanto, los investigadores eligieron un modelo de ratón con patología tau y pérdida neuronal pero sin placas de Aβ. Los síntomas surgieron porque los ratones albergaban una mutación tau que a menudo causa un trastorno degenerativo relacionado llamado demencia frontotemporal, que afecta la cognición y el comportamiento. No se sabe que ninguna mutación tau cause la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, tau se acumula en las regiones del cerebro afectadas por ambas formas de demencia, por lo que algunos de los nuevos hallazgos pueden tener una amplia aplicación en los trastornos cerebrales provocados por tau.

En lo que respecta a las implicaciones terapéuticas de esta investigación, una cosa parece clara: si los nuevos medicamentos van a atacar la ApoE en el cerebro, deberían reducir sus niveles, no aumentarlos. Esto resultó ser una idea clave, ya que las observaciones anteriores respaldaron la lógica opuesta. La confusión proviene de los estudios en humanos. Cuando los investigadores midieron la cantidad de proteína ApoE en el líquido cefalorraquídeo o el tejido cerebral humano, notaron que las personas con APOE ε4 tenían niveles consistentemente más bajos de la proteína que las personas que portaban otras versiones del gen (APOE ε3 o ε2). Los datos del mouse también respaldan esta idea. Cuando Landreth y sus colegas trataron un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer con un medicamento contra el cáncer que aumenta la producción de ApoE, los ratones eliminaron Aβ del cerebro y restauraron la función cognitiva.

Por lo tanto, parece razonable pensar que los portadores de APOE ε4 pueden rescatarse aumentando los niveles de proteína ApoE. De hecho, un pequeño ensayo les dio a los pacientes de Alzheimer un medicamento contra el cáncer que parecía prometedor en ratones, y fracasó. APOE ε4 está presente en 25% a 30% de la población y en aproximadamente 40% de la enfermedad de inicio tardío, que constituye la gran mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer. (Una forma rara de aparición temprana de la enfermedad garantiza que una persona desarrollará la enfermedad de Alzheimer a una edad temprana después de heredar una copia de ciertos genes).

La investigación actual también aborda un aspecto muy debatido de la neurodegeneración: la respuesta inflamatoria, que finalmente parece empeorar la enfermedad. La neuroinflamación estaba «prácticamente bloqueada en animales sin ApoE», dijo Holtzman. En ratones APOE ε4, los genes proinflamatorios fueron mucho más altos en ratones con otras variantes de APOE.

Con base en estos nuevos hallazgos, es concebible que un fármaco reductor de ApoE pueda ofrecer un triple golpe. Si reduce la ApoE temprano en la vida, puede prevenir o retrasar la deposición de amiloide, dijo Holtzman. Si se realiza más tarde, es posible que la intervención no tenga mucho efecto sobre el amiloide, pero podría tener un impacto importante en la patología e inflamación de tau, y «podría tener una ventana de tiempo más prolongada», agrega. «Si ApoE media la respuesta inflamatoria, teóricamente podría reducirla en cualquier momento».

En realidad, puede que no sea tan simple. Si la inflamación ralentiza o acelera el proceso de la enfermedad y, por lo tanto, si los medicamentos deberían promoverla o detenerla, es un debate de larga duración. Algunos estudios sugieren que la respuesta inflamatoria es inicialmente protectora: acelera la eliminación de proteínas mal plegadas por parte de las células inmunitarias, incluidas la amiloide y la tau. Sin embargo, la inflamación prolongada puede provocar la liberación de sustancias químicas dañinas que matan las células y exacerban la enfermedad. Entonces, para el tratamiento, probablemente se deba al momento. Yadong Huang, un neurocientífico de la Universidad de California en San Francisco que estudia ApoE pero que no participó en el estudio de Nature, dice que un fármaco que aumenta la respuesta inflamatoria podría ayudar en las primeras etapas de la enfermedad, pero aplicar el estímulo más tarde podría empeorarla.

Hace dos años, Huang y un colega de la UCSF cofundaron una compañía biofarmacéutica para desarrollar terapias de reducción de ApoE para enfermedades neurodegenerativas. Varias otras compañías también están investigando estrategias para apuntar a ApoE4, dijo Huang. Todo este trabajo hasta ahora ha sido preclínico, en células y modelos animales.

Los tratamientos potenciales pueden tomar muchas formas. Algunos enfoques funcionan a nivel de proteína, estimulando la renovación de ApoE o eliminando ApoE con anticuerpos. Otras terapias pueden ralentizar la transcripción de genes para que las células produzcan menos proteína ApoE al principio. Con herramientas de edición de genes más nuevas, como CRISPR-Cas9, los investigadores ahora pueden realizar tales modificaciones de ADN más rápidamente y con mayor precisión.

Pero ¿qué pasa con la seguridad? Incluso si fuera técnicamente posible crear un fármaco que reduzca la ApoE, ¿no sería una preocupación cerrar las proteínas que realizan funciones útiles en el cuerpo? ApoE ayuda a transportar el colesterol y otras grasas a través de la sangre. Las personas que carecen del gen APOE pueden desarrollar niveles de colesterol peligrosamente altos y enfrentar un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. Sin embargo, estos individuos parecen ser cognitivamente normales. Idealmente, una terapia reduciría la ApoE en el cerebro pero no en la sangre, dijo Holtzman.

Como primer paso, su equipo está probando si es posible prevenir o retardar la pérdida neuronal y la inflamación provocadas por tau mediante la reducción de ApoE a una edad temprana en roedores de laboratorio. Este protocolo imita mejor el escenario humano que un estudio reciente que analizó ratones nacidos que expresaban o carecían de APOE. «Lo que esto significa es que, según el reciente descubrimiento de tau, realmente se puede detener la neurodegeneración que conduce al deterioro cognitivo», dijo Holtzman.