Por qué el fármaco de primera elección para el accidente cerebrovascular puede fallar

Hace veinte años, los médicos especialistas en accidentes cerebrovasculares celebraron la llegada de una nueva y poderosa arma: el fármaco anticoagulante tPA. Ha sido aclamado como un salvavidas y ha demostrado ser un salvavidas para cientos de miles de pacientes. El TPA es el primer y único fármaco aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para tratar los accidentes cerebrovasculares causados ​​por coágulos de sangre que bloquean el flujo de sangre al cerebro. Pero como muchos milagros médicos, el tPA (activador tisular del plasminógeno) demostró tener serias limitaciones. Debe administrarse dentro de las tres horas posteriores al inicio de los síntomas, no dura mucho en el cuerpo antes de volverse ineficaz, puede causar sangrado incontrolable y, a menudo, no logra descomponer los coágulos sanguíneos grandes.

Para muchos de los casi 800 000 estadounidenses que sufren accidentes cerebrovasculares isquémicos (también conocidos como infartos cerebrales) cada año, estos defectos pueden ser fatales. Cerca de 130.000 personas murieron. Lamentablemente, no ha habido un buen reemplazo para tPA desde su debut.

Recientemente, médicos y científicos han superado este estancamiento clínico de larga data con nuevas herramientas que han reducido estos sombríos números. Una de esas innovaciones es un diminuto dispositivo de alambre llamado stent retriever, que puede serpentear en los vasos sanguíneos que conducen al cerebro para extraer grandes coágulos de sangre. «Este es el primer tratamiento efectivo y probado para el accidente cerebrovascular agudo en esta generación», dijo Jeffrey Saver, director del UCLA Stroke Center. Los stent retrievers, que recibieron la aprobación de la FDA en 2022, recibieron un impulso este año, con datos publicados en la revista Stroke que muestran que más pacientes tratados con el retriever volvieron a la vida normal que los tratados con tPA. (Medtronic, fabricante de perros sabuesos, apoyó los estudios. Bruce Campbell, neurólogo del Royal Melbourne Hospital de Australia que codirigió el análisis, señala que el accidente cerebrovascular tiene un «programa rigurosamente independiente revisado por pares» para evitar sesgos). Los investigadores también están desarrollando mejores escaneos de detección de coágulos y una técnica que involucra magnetismo que guía al tPA para abordar el problema directamente. Este enfoque puede ayudar a eliminar bloqueos peligrosos en otras partes del cuerpo, así como en el cerebro.

Gran coágulo de sangre, gran problema

De todas las desventajas del tPA, la más preocupante es que no es lo suficientemente fuerte contra los coágulos sanguíneos grandes, que bloquean los vasos sanguíneos grandes en la base del cerebro; causan alrededor del 25% al ​​30% de los accidentes cerebrovasculares. Aunque funciona bien para los coágulos más pequeños en los vasos sanguíneos más estrechos, las dosis seguras del medicamento que se administran por vía intravenosa generalmente no duran lo suficiente en el torrente sanguíneo para disolver los coágulos grandes, y el aumento de la dosis aumenta el riesgo de hemorragia. «Solo tiene que ver el sangrado intracraneal del tPA y se da cuenta de que tiene que hacer una pausa antes de tomar el medicamento», dice Thomas Maldonado, especialista en trombosis del Centro Médico Langone de la NYU.

Ahí es donde entra el bracket retriever. Es un tubo delgado que se pasa desde la arteria femoral en la pierna hasta el sitio del coágulo de sangre. Luego, la malla de alambre en el extremo del perro perdiguero, que se despliega como un acordeón, se empuja dentro del coágulo. Los zarcillos en forma de red evitan que los coágulos de sangre se rompan en el cerebro (lo que puede ser fatal) y ayudan a separarlos de las paredes de los vasos sanguíneos. A continuación, se extrae el dispositivo del cuerpo y se produce el coágulo. (Durante los últimos años, los médicos han probado un dispositivo con una punta de sacacorchos, pero lo encontraron menos efectivo para eliminar los coágulos).

Otra ventaja del dispositivo sobre las drogas es que la ventana de tiempo para usar un stent retriever después del inicio de los síntomas es el doble que el tPA, seis horas en lugar de tres. El análisis del accidente cerebrovascular encontró que 236 de 306 pacientes tratados con el stent retriever, o el 77 por ciento, restauraron con éxito el flujo sanguíneo en los vasos bloqueados por grandes coágulos. Usando solo tPA, la tasa de éxito es de alrededor del 37%.

Al igual que con todos los procedimientos quirúrgicos, existe el riesgo de complicaciones con los stent retrievers. El principal es el sangrado, por lo que los pacientes con presión arterial alta y consecuente constricción de los vasos sanguíneos pueden no ser candidatos para este procedimiento. «Durante la cirugía, también existe la posibilidad de que un cable guía u otra manipulación del dispositivo pueda perforar un vaso sanguíneo», dijo Sarver.

Una complicación menos común es cuando un coágulo de sangre se rompe cuando se extrae, se escapa a una nueva arteria y causa un nuevo accidente cerebrovascular en un área diferente a la del accidente cerebrovascular original, agregó Sarver. Esto sucede en alrededor del 2% al 3% de los casos, dijo.

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El daño causado por los coágulos de sangre no se limita a los accidentes cerebrovasculares. Cada año en los Estados Unidos, hasta 900 000 personas desarrollan un coágulo de sangre en la pierna, conocido como trombosis venosa profunda (TVP). Además de causar molestias y dolor locales, la TVP puede propagarse a los pulmones y convertirse en una embolia pulmonar potencialmente mortal, que mata a unas 100 000 personas cada año. Ambos tipos de coágulos de sangre generalmente se tratan con los anticoagulantes heparina (para casos agudos) y warfarina (para problemas a largo plazo), y es posible que se requiera cirugía en casos graves. La FDA aprobó el tPA en 2002 para el tratamiento agudo de la trombosis pulmonar; a pesar de sus riesgos y complicaciones habituales, puede reducir el tamaño de los coágulos de una manera que los anticoagulantes no pueden. El fármaco también está ganando atención como tratamiento para ciertos casos de bloqueo de piernas.

Saber con mayor precisión dónde se encuentran estos coágulos ayudará a los médicos a rastrearlos: la ubicación podría afectar la elección de medicamentos u otros tratamientos. Desafortunadamente, los métodos de imagen actuales tienen limitaciones. La tecnología existente es «muy buena si sabemos lo que estamos buscando», dijo el radiólogo Peter Caravan, codirector del Instituto de Innovación en Imágenes del Hospital General de Massachusetts, pero aún no existe una prueba de cuerpo entero que pueda detectar signos de un posible coágulo de sangre en cualquier lugar. El ultrasonido es el método preferido para encontrar coágulos de sangre en las piernas, y la tomografía computarizada (TC) puede detectar fácilmente la embolia pulmonar. La TC también es la principal opción de diagnóstico por imágenes para los pacientes que llegan al hospital con síntomas de accidente cerebrovascular. «Pero si no sabemos dónde buscar, tenemos que realizar una serie de pruebas en el paciente», dijo Kavan, un proceso costoso y lento que podría retrasar el tratamiento crítico.

Para evitar esto, Kavan y su equipo crearon un agente de imágenes que, cuando se inyecta en el torrente sanguíneo, se une a la fibrina, la proteína similar a una red que forma coágulos, y la hace visible para los escáneres. Tiene aplicaciones potenciales para todos los coágulos de sangre, incluidos los que causan accidentes cerebrovasculares. «Alrededor de un tercio de los accidentes cerebrovasculares isquémicos son de origen desconocido», dijo Kavan. «Al principio podrías pensar: ‘¿Y qué? Tuviste un derrame cerebral, ¿por qué te importa de dónde vino? Pero en realidad se trata de prevenir un segundo derrame cerebral. El mayor riesgo de sufrir un derrame cerebral es si ya tuviste uno».

Debido a que la sonda experimental se une a la fibrina (y se «ilumina» en la tomografía por emisión de positrones), puede ayudar a determinar qué tan peligroso es el coágulo: los coágulos más jóvenes contienen más fibrina que los coágulos más viejos, menos estables y más propensos a desarrollar trombosis. Ir a los pulmones. También pueden invadir el cerebro y causar accidentes cerebrovasculares. Además, el tPA es más eficaz contra los coágulos jóvenes ricos en fibrina que contra los más antiguos, por lo que la sonda podría ayudar a determinar a qué coágulos ataca el fármaco. Después de una serie de experimentos con animales, los investigadores comenzaron a probar la seguridad del nuevo fármaco en sujetos humanos sanos esta primavera.

Algunos médicos creen que el tPA podría funcionar más rápidamente y prevenir accidentes cerebrovasculares con más éxito si el fármaco se puede dirigir rápida y eficientemente a un coágulo de sangre en lugar de simplemente inyectarlo en el torrente sanguíneo. Los investigadores del Hospital Metodista de Houston están experimentando con una forma de administrar tPA al coágulo mientras lo protegen de las defensas del cuerpo que degradan el fármaco. Están experimentando con nanopartículas de óxido de hierro llenas de tPA y «camufladas bioquímicamente» con una capa de albúmina, una proteína sanguínea natural. La capa de albúmina engaña a las defensas del cuerpo y le da al tPA más tiempo para procesar el coágulo; el óxido de hierro se puede monitorear mediante imágenes de resonancia magnética, las nanopartículas se guían de forma remota mediante un campo magnético externo y se aplica calentamiento magnético in situ para acelerar la disolución del coágulo . Y debido a que el tPA no se degrada cuando se administra al coágulo dentro del óxido de hierro, la dosis puede ser menor, lo que reduce el riesgo de hemorragia. Los resultados en cultivos de tejidos humanos y modelos animales son prometedores, y se planean ensayos clínicos en humanos.

Por supuesto, sería mejor detener la formación del coágulo en primer lugar. Los trastornos de la coagulación de la sangre causados ​​por mutaciones genéticas van en aumento, e investigadores de todo el país, incluido un equipo de NYU Langone, están analizando el papel que desempeñan los genes en los coágulos sanguíneos. “Esa es la huella genética que estamos buscando”, dijo Maldonado. El objetivo es desarrollar una prueba genética que muestre si una persona tiene mayor riesgo y ofrecer tratamientos preventivos como los anticoagulantes. Este método puede resistir la obstrucción, eliminando la necesidad de manipulaciones complicadas con cables e imanes.