¿Qué significa realmente ‘protección’ contra COVID?

Más de dos años después de la pandemia de COVID-19, los científicos todavía se están rascando la cabeza con una pregunta básica: ¿Hay algo que puedan medir para saber si las personas están protegidas?

Los investigadores llaman a tales medidas «correlatos de protección», indicadores de que es poco probable que una persona se enferme gravemente si se infecta con un patógeno como el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.

Los datos hasta ahora se han centrado en gran medida en un solo parámetro: anticuerpos neutralizantes. Estas proteínas especializadas, producidas por glóbulos blancos llamados células B después de que las personas se infectan o vacunan, ayudan a defenderse de futuras enfermedades al bloquear la entrada de virus en las células.

Esa protección es de corta duración. Los niveles de anticuerpos comienzan a caer en unos pocos meses. Sin embargo, “no vemos que las hospitalizaciones aumenten tan rápido como disminuyen los anticuerpos”, dice el inmunólogo E. John Wherry de la Universidad de Pensilvania. «Entonces, ¿qué pasa?»

Una fuente clave de protección para las personas previamente infectadas, sugieren él y otros expertos, son las células T de memoria. Estas células inmunitarias duraderas no evitan necesariamente la infección, pero evitan que los síntomas leves empeoren. Logran esto reconociendo partes de un virus u otros invasores y activando procesos que ayudan a otras células inmunitarias o destruyen células infectadas.

Dada su persistencia, los niveles de células T medidos en un gran número de personas después de la infección o la vacunación podrían ayudar a determinar un correlato de protección. De hecho, el 21 de abril, Wherry y docenas de otros investigadores, médicos y representantes biotecnológicos enviaron una carta a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. instando a la agencia a monitorear la abundancia de células T—junto con los niveles de anticuerpos— para evaluar mejor la inmunidad a nivel de ciudad, estado o nación para determinar la efectividad de las nuevas vacunas que están siendo revisadas por los reguladores.

“La necesidad de muchas dosis no es práctica a nivel de población. Necesitamos vacunas que brinden una protección más amplia y duren más, y hay un trabajo importante por delante”, dijo Ofer Levy, uno de los firmantes de la carta, en una conferencia de prensa reciente de la Escuela de Medicina de Harvard. Levy dirige el Programa de Vacunas de Precisión en el Boston Children’s Hospital y es miembro del Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC) de la FDA.

A diferencia de los anticuerpos neutralizantes, las células T reconocen un amplio conjunto de objetivos en el virus. Mientras que los anticuerpos se adhieren a pequeños fragmentos de una sola proteína, los «picos» que sobresalen en la superficie del SARS-CoV-2, las células T detectan no solo fragmentos de picos, sino también una amplia gama de otras proteínas virales. Cada segmento se presenta en la superficie celular por un conjunto de moléculas de andamiaje llamadas antígenos leucocitarios humanos (HLA) que difieren entre los individuos. (La tipificación HLA se usa para hacer coincidir pacientes y donantes para trasplantes de sangre o médula).

Como resultado, las células T de cada persona «ven» los segmentos de proteína de punta de manera diferente porque las diferentes proteínas de andamiaje los sostienen, dice Brianne Barker, inmunóloga de la Universidad Drew. Un beneficio de este proceso de andamiaje es que hace que las células T sean menos vulnerables a la evolución viral. Incluso si algunos de los fragmentos de proteínas virales a los que se dirigen las células T han evolucionado para evadir el ataque inmunológico, otros permanecen sin cambios como objetivos. Cuando un virus se transmite a otra persona, sus células T pueden perseguir esos fragmentos no mutados. “Si el virus trata de evadir sus células T y luego se transmite a mí, toda esa evasión y toda esa evolución que ha hecho no es útil porque mi sistema inmunológico está mostrando un objetivo diferente”, dice Barker. “Es muy difícil que un virus evolucione alrededor de las células T”.

La investigación respalda esto. En un estudio descrito en un artículo de Cell de enero, los científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla analizaron la sangre de 96 adultos en varios momentos después de recibir una vacuna contra el COVID. Seis meses después de la vacunación, los niveles de anticuerpos neutralizantes se redujeron sustancialmente, mientras que las respuestas de las células T permanecieron fuertes incluso contra Omicron.

Además, en otro estudio, las personas mostraron evidencia de memoria de células T de alta calidad sin importar cuántas veces estuvieron expuestas al virus a través de la vacunación o la infección. Y las células T no sucumbieron al «agotamiento», un estado disfuncional que puede surgir con la estimulación crónica y que algunos científicos temían que pudiera ocurrir con las vacunas repetidas. Estos hallazgos fueron publicados el 5 de abril en Inmunología de la naturaleza.

Aún así, se necesita más énfasis en la investigación de células T porque, a pesar de todo lo que se ha demostrado hasta ahora, pocos estudios han demostrado directamente que las células T están ayudando a proteger contra COVID. «Todos pensamos que lo son, pero en realidad es muy difícil demostrarlo», dice Paul Thomas, inmunólogo del St. Jude Children’s Research Hospital en Memphis, Tennessee, quien dirigió el Inmunología de la naturaleza investigar.

En un estudio, los científicos recolectaron plasma sanguíneo de un conjunto de macacos que habían infectado con SARS-CoV-2 y descubrieron que infundir el plasma en animales ingenuos los ayudó a resistir la infección posterior. Si los investigadores agotaron las células T del plasma antes de la transferencia, a esos receptores les fue peor. La evidencia de las células T protectoras también proviene de pequeños estudios en humanos en los que los pacientes de cáncer con respuestas de anticuerpos alteradas tenían mejores tasas de supervivencia si tenían una mayor cantidad de células T.

Pero los inmunólogos aún necesitan más respuestas. Si las células T de memoria contribuyen a la protección inmunológica, ¿cuánto tiempo permanecen en el torrente sanguíneo? ¿Cuántos se necesitan para evitar una enfermedad grave? “No sabemos las respuestas a ninguna de esas preguntas porque no estamos midiendo las células T de memoria a escala en suficientes pacientes”, dice Wherry.

Incluso en ausencia de un seguimiento a gran escala, los investigadores han estado estudiando las células T de los pacientes durante la pandemia. El laboratorio de Wherry, por ejemplo, ha realizado análisis profundos de las respuestas inmunitarias en 60 a 80 personas vacunadas durante más de un año, pero solo unas pocas han contraído infecciones importantes. Los datos son intrigantes, pero «no hay poder estadístico para saber si se infectaron porque sus células T estaban bajas o porque tenían comportamientos de alto riesgo como ir a bares todas las noches», dice.

Obtener esas respuestas requeriría rastrear de miles a decenas de miles de personas, dice Wherry. Con esa cohorte más grande, los análisis en cada persona podrían ser mucho más simples: los investigadores podrían averiguar cuántas células T específicas del SARS-CoV-2 tienen las personas y en qué parte de un rango de medidas de células T se encuentran.

Un desafío importante para avanzar es técnico: las células T son mucho más difíciles de estudiar que los anticuerpos. Los ensayos estandarizados pueden medir los anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 en decenas de miles de muestras de sangre por día, y el proceso se puede automatizar con robots. Las células T primero deben purificarse a partir de muestras de sangre, un procedimiento que requiere varias horas de trabajo por parte de un técnico de laboratorio, seguido del cultivo de las células, estimulándolas con péptidos SARS-CoV-2 y midiendo las moléculas secretadas. Los protocolos de células T “son mucho más complicados”, dice John Altman, inmunólogo de la Universidad de Emory. Hacer los análisis a gran escala “sería enormemente costoso, laborioso y difícil de controlar y estandarizar en diferentes sitios”.

La principal motivación para medir las respuestas de las células T “es guiar la toma de decisiones para mejorar las vacunas”, dice Altman. “No necesitamos los datos para darnos mejores ideas sobre qué hacer. Ya tenemos ideas razonables sobre qué hacer, y simplemente deberíamos hacerlas”. en un Inmunología de la naturaleza comentario el mes pasado, Altman propuso reforzar la memoria inmunológica ampliando la cantidad de objetivos potenciales del SARS-CoV-2 que el sistema inmunológico está preparado para combatir. Esto podría lograrse mediante la inclusión de antígenos adicionales sin espigas en futuras formulaciones de vacunas para estimular una respuesta inmunitaria, una estrategia que ya se está implementando con vacunas peptídicas cebadoras de células T.

Los investigadores están, de hecho, trabajando para lograr un proceso de prueba de células T simplificado. Medir las células T es difícil, dice Wherry, pero aclaró varios enfoques nuevos en un artículo del 24 de marzo. ciencia inmunología artículo de punto de vista. Uno es un ensayo que evitaría las laboriosas purificaciones y manipulaciones celulares mediante la detección de células T activadas en muestras de sangre inyectadas en tubos premezclados con fragmentos de proteínas SARS-CoV-2. Otro enfoque, que es más costoso pero podría ampliarse más fácilmente, utiliza la secuenciación del ADN para detectar células T específicas del SARS-CoV-2 en muestras de sangre total en lugar de los métodos más engorrosos que miden las moléculas secretadas por las células T purificadas en tubos o platos.

La carta a la FDA obtuvo una «enorme respuesta» de muchos que acordaron que las mediciones de células T deberían ser esenciales para futuros estudios de vacunas, dice Wherry. “Fue uno de los tipos de respuestas más homogéneos que he visto, dado lo polarizados que estamos en estos días. Creo que hay algo de impulso”.