La investigación del Alzheimer genera un nuevo debate sobre la hipótesis del amiloide
En un largo debate sobre qué causa exactamente la enfermedad de Alzheimer, un lado parece haber logrado nuevos resultados con un fármaco en desarrollo. Pero hay suficientes discrepancias en los datos para asegurar que habrá mucha controversia entre las facciones en disputa de la enfermedad de Alzheimer.
Controvertida es la llamada hipótesis amiloide, una teoría de hace décadas que afirma que la degeneración progresiva del cerebro en la enfermedad de Alzheimer es causada por la acumulación de placas pegajosas. El nuevo fármaco es BAN2401, diseñado por Biogen y Eisai, para evitar que esas placas de amiloide se agrupen y ataquen las acumulaciones preexistentes.
En los datos publicados la semana pasada, un grupo de pacientes que recibieron BAN2401 experimentó una caída dramática en los niveles de amiloide, que se asoció con un deterioro cognitivo significativamente menor en comparación con el placebo.
Para las personas con predisposición amiloide, como el Dr. Howard Phylett de la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, esto marca una clara afirmación del vínculo entre la placa y la fortaleza mental.
«Quiero decir, si me hubieran preguntado hace 5 o 10 años si tendríamos un medicamento que eliminaría la placa del cerebro, habría pensado que era tecnología espacial», dijo Filit. «Me parece que definitivamente hay una señal de los resultados clínicos, que es lo que hemos estado buscando».
Pero para los escépticos, el juicio estuvo lleno de detalles confusos que imposibilitaron sacar conclusiones.
«Estos resultados son un desastre», escribió Brian Sconey, analista de biotecnología de Baird. «No tanto que muestren [amyloid] Hipotético, pero en realidad no dicen nada. «
En el ensayo, cada dosis probada tuvo un efecto significativo sobre la placa, medido por escáneres cerebrales, y cuantos más pacientes recibieron BAN2401, menos amiloide tenían después de 18 meses. Pero en la cognición, solo la dosis más alta probada fue significativamente mejor que un placebo en la desaceleración del deterioro mental. Algunos pacientes que recibieron dosis más bajas en realidad disminuyeron más rápido que aquellos que no recibieron ningún tratamiento.
Si el amiloide es realmente un impulsor de la enfermedad de Alzheimer, ¿por qué cada reducción de la placa no conduce a una mejora correspondiente en la cognición?
El director científico de Biogen, el Dr. Al Sandrock, dijo que es posible que se deba alcanzar un umbral de reducción de amiloide antes de que los pacientes puedan realmente beneficiarse. Sandrock dijo que si bien las dosis bajas tuvieron un efecto sobre la placa, es posible que no se haya alcanzado ese umbral, por lo que tuvieron un desempeño deficiente en el deterioro cognitivo.
La diferencia entre las dos curvas le dio al Dr. Reisa Sperling la «mayor pausa» y, en general, se sintió alentado por los resultados. Pero Sperling, director del Centro de Investigación y Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer en el Hospital Brigham and Women’s, anotó que algunos de los grupos de estudio del estudio tenían un pequeño número de pacientes, lo que dificulta sacar conclusiones. Si bien existe un argumento biológico para respaldar la hipótesis del umbral, dijo que le gustaría ver más datos de ensayos más grandes con diseños más tradicionales.
Incluso si la teoría de Sandrock es cierta, lo que le sucedió a BAN2401 no es un fenómeno nuevo. Este año, un medicamento de Merck diseñado para detener la acumulación de placa mediante el bloqueo de una enzima llamada BACE redujo con éxito el amiloide, pero tuvo un desempeño tan pésimo en las medidas cognitivas que los investigadores detuvieron la prueba antes de tiempo. El segundo fármaco BACE de Biogen y Eisai mostró resultados similares en miniaturas, logrando una reducción de la placa en los ensayos de fase 2 pero sin superar significativamente al placebo en el agente cognitivo.
El problema subyacente, según el Dr. Lon Schneider, director del Centro de Enfermedad de Alzheimer de USC California, es que «las placas no son objetivos, son biomarcadores».
«El objetivo es que una vez que se alcanza la meta, los procesos conductuales, cognitivos y de enfermedades posteriores cambien. Entonces, sí, estamos eliminando el amiloide, pero hasta ahora, no hemos cambiado mucho el comportamiento».
Incluso los méritos de BAN2401 (sus dosis más altas parecen reducir el amiloide y mejorar los resultados clínicos para los pacientes) han sido objeto de escrutinio.
En el ensayo BAN2401, alrededor del 70 por ciento de los pacientes que tomaron un placebo desarrollaron una mutación genética que triplicó el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Pero en el grupo de dosis alta de BAN2401, solo el 30 por ciento de los pacientes desarrollaron la mutación, llamada APOE4.
Los escépticos dicen que esto podría explicar por qué BAN2401 parece superar a las inyecciones de solución salina en el grupo de dosis alta, ya que ensayos anteriores han demostrado que los portadores de APOE4 desarrollan la enfermedad de Alzheimer más rápido que los pacientes sin la mutación.
Eso podría significar que la aparente promesa de la droga es un espejismo.
La diferencia «realmente crea un sesgo potencial», dijo el Dr. Paul Aisen, director del Instituto de Tratamiento del Alzheimer de la USC. Pero en los ensayos en los que inicialmente se demostró que los pacientes tenían amiloide en el cerebro, como fue el caso con BAN2401″, [APOE4] La mejora fue modesta”, escribió Eisen en un correo electrónico. “No creo que esto explique la aparente desaceleración en el deterioro cognitivo en el grupo de dosis alta. «
Sperling estuvo de acuerdo en que no cree que las diferentes poblaciones de los brazos distorsionen los datos, en parte porque el grupo que recibió la segunda dosis más alta del fármaco tenía una mayor proporción de portadores de APOE4 y obtuvo resultados similares a los del grupo que recibió la dosis más alta. grupo de dosis.
«Es un patrón similar», dijo. «Para mí, eso alivia en parte esa preocupación».
Biogen y Eisai se han comprometido a profundizar en los datos y analizar el impacto de APOE4 sobre si los pacientes responden a BAN2401, pero es posible que esos resultados no estén listos hasta dentro de varios meses.
Mientras tanto, las empresas siguen haciendo cola para descifrar el amiloide.
Eli Lilly, que ha gastado miles de millones de dólares en medicamentos fallidos contra el Alzheimer en los últimos años, ha diseñado un ensayo que «utilizará la forma más clara» para probar la hipótesis del amiloide.
El plan es tomar un inhibidor de BACE y combinarlo con un tratamiento inyectable que se dirija a la proteína amiloide que ya se encuentra en el cerebro. Esto debería abordar dos problemas importantes con cada enfoque, dijo Mintun: los inhibidores de BACE previenen las placas de amiloide pero no las existentes, y las terapias dirigidas al amiloide no pueden detener el flujo de nuevos grupos tóxicos.
“Lo comparo con bajar a tu sótano y encontrar tres pies de agua, y ha estado goteando lentamente durante cuatro semanas”, dijo Mintun. «Puedes cerrar el grifo, pero sientes que no has progresado mucho, así que también tienes que sacarlo».
El estudio, que dividió a 375 pacientes en tres grupos, planea investigar durante 18 meses si la combinación mejora la cognición en comparación con un placebo.
Andrew Joseph contribuyó con este reportaje.
Republicado con permiso de STAT.Este artículo apareció originalmente el 30 de julio de 2018
