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El descubrimiento de 18 nuevos genes relacionados con el autismo puede apuntar a nuevos tratamientos

El análisis de las secuencias del genoma completo de más de 5000 individuos ha identificado 18 nuevos genes candidatos para el autismo. El estudio, el más grande de su tipo, fue publicado esta semana en la revista Nature Neuroscience.

El nuevo trabajo identificó 61 genes asociados con el autismo, 43 de los cuales habían sido identificados en estudios previos. Un estudio separado publicado el mes pasado analizó varios genes del autismo y brindó un fuerte apoyo a tres de los nuevos genes.

La mayoría de los nuevos candidatos funcionan en procesos celulares ya implicados en el autismo y la discapacidad intelectual. También apuntan a posibles nuevos tratamientos.

«El ochenta por ciento de estos implican vías biológicas comunes que tienen objetivos potenciales para futuros medicamentos», dijo el investigador del estudio Ryan Yuen, investigador del Hospital for Sick Children en Toronto, Canadá.

El estudio es el mayor análisis del genoma completo de personas con autismo y sus familiares hasta la fecha. Los participantes se inscribieron en MSSNG, un proyecto financiado por Google y la organización sin fines de lucro Autism Speaks para analizar secuencias de 10 000 personas.

Otros estudios suelen centrarse en la región codificante del genoma, conocida como exoma. La mayoría de las mutaciones identificadas en el nuevo trabajo ocurren en genes, pero algunas afectan regiones no codificantes del genoma.

Comprender el papel de estas mutaciones no codificantes es una «tarea desafiante», dijo Ivan Iossifov, profesor asociado del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York, que no participó en el estudio. «Cuantos más datos disponibles, mejor», dijo. «Este documento proporciona un recurso muy útil para futuras investigaciones por parte de la comunidad».

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nuevo gen:

Los investigadores analizaron las secuencias del genoma completo de 5193 personas, de las cuales aproximadamente la mitad tenía autismo. Alrededor de 3100 participantes procedían de familias unifamiliares con un niño con autismo pero padres y hermanos no afectados; el resto procedía de familias múltiples con dos o más hermanos afectados. Los factores de riesgo genéticos tienden a heredarse en varias familias y surgen espontáneamente en una sola familia.

Los investigadores encontraron que las personas con autismo portaban un promedio de 74 mutaciones espontáneas o de novo. También tenían un promedio de alrededor de 13 duplicaciones o eliminaciones grandes de ADN, llamadas variaciones del número de copias (CNV).

Sin embargo, no todas estas mutaciones son potencialmente dañinas, por lo que los investigadores se centraron en 230 mutaciones de novo nocivas que interrumpen la función de las proteínas correspondientes. Combinaron sus datos con los resultados de estudios previos para aumentar el poder estadístico.

El análisis combinado reveló 54 genes asociados con el autismo.

Cuando los investigadores también consideraron las mutaciones heredadas en el cromosoma X en niños con autismo y en hombres, encontraron siete genes adicionales asociados con el autismo, lo que elevó el número total de genes a 61. Alrededor del 4 por ciento de los participantes tenían una mutación perjudicial en uno de los genes.

MED13, uno de los 15 genes nuevos, está relacionado con el gen de discapacidad intelectual MED13L. En una investigación publicada el mes pasado, MED13L surgió como un candidato para el autismo. El nuevo estudio identificó mutaciones nocivas de MED13 en tres familias.

Mutaciones deletéreas en otro nuevo gen candidato, PHF3, surgieron en cuatro familias. PHF3 está relacionado con PHF2, que se ha relacionado con el autismo en estudios anteriores. PHF3 codifica una proteína que regula la estructura de la cromatina, el complejo enrollado de ADN y proteínas.

Maneras comunes:

De los 61 genes identificados en el nuevo estudio, 49 desempeñan un papel en la remodelación de la cromatina, el procesamiento del ARN o la creación de conexiones entre las neuronas. Estos hallazgos son consistentes con estudios previos. Destacan el hecho de que estos genes están funcionalmente relacionados y tienden a trabajar juntos.

«Si encontrara genes que fueran completamente aleatorios y no correlacionados entre sí, eso sería sospechoso», dijo Iossifov.

El estudio identificó CNV tanto en partes codificantes como no codificantes del genoma. Los investigadores encontraron que alrededor del 7,2 por ciento de los participantes con autismo tenían una o más CNV perjudiciales.

Identificaron tres nuevas CNV asociadas con el autismo que eran demasiado pequeñas para ser detectadas mediante técnicas de secuenciación estándar. También identificaron cinco CNV asociadas con el autismo ubicadas en regiones no codificantes del genoma.

Los participantes autistas con CNV perjudiciales tenían coeficientes intelectuales más bajos que aquellos con mutaciones perjudiciales en genes candidatos. Pero obtuvieron puntajes más altos en las pruebas de funcionamiento adaptativo que miden las habilidades de la vida diaria.

Este hallazgo sugiere que las mutaciones genéticas causan los rasgos conductuales del autismo y que las CNV subyacen a los problemas cognitivos.

Otros científicos pueden acceder a 5200 secuencias completas del genoma en línea. Los investigadores planean agregar más secuencias durante el próximo mes, lo que eleva el total a 7,000.

Otras lecturas:

Este artículo se reproduce con permiso de Spectrum. Este artículo se publicó por primera vez el 6 de marzo de 2022.

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