Nuevo enfoque para prevenir el Alzheimer años antes de que aparezcan los primeros síntomas
El nuevo mantra de los investigadores en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer es la «acción temprana», antes de que aparezcan la pérdida de memoria u otros síntomas. El fundamento de este enfoque es que cuando aparece la demencia, es posible que la enfermedad ya esté destruyendo células cerebrales, lo que limita gravemente las opciones de tratamiento.
Actualmente, varios ensayos clínicos importantes están probando medicamentos destinados a eliminar los detritos de las células cerebrales: agregaciones de proteínas amiloides y tau que eventualmente pueden destruir las células cerebrales. Los resultados de este enfoque han sido claramente contradictorios hasta ahora.
Algunos investigadores están tomando una dirección diferente. Han comenzado a preguntarse qué sucede en el cerebro antes de que aparezcan las placas y ovillos de amiloide y tau, y a investigar intervenciones que podrían funcionar en esta etapa temprana de la enfermedad.
En los últimos años, la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation ha estado trabajando para financiar nuevos medicamentos que no se dirijan al amiloide sino que apunten a otras manifestaciones de la enfermedad, como la inflamación y el metabolismo energético en las neuronas.
En una reunión de la fundación el mes pasado en Jersey City, Nueva Jersey, la neurocientífica Grace Stutzmann de la Universidad de Medicina y Ciencias Rosalind Franklin de la Facultad de Medicina de Chicago demostró su capacidad para restaurar procesos celulares fundamentales descarrilados en la enfermedad de Alzheimer (llamados señales de calcio). Noticias-Hoy le preguntó recientemente sobre su trabajo.
[An edited transcript of the conversation follows.]
Noticias-Hoy: ¿Puede explicar brevemente a nuestros lectores la señalización del calcio en el cerebro y qué podría salir mal en el Alzheimer?
Si bien muchas personas saben que el calcio es un componente básico para tener huesos fuertes, el calcio también es una característica muy importante de la función celular. Los iones de calcio dentro de las células cerebrales desempeñan un papel importante en la activación de genes para producir proteínas en el metabolismo energético, la señalización intracelular e incluso la muerte celular. Quizás lo más relevante para la enfermedad de Alzheimer sea su papel central en la transmisión neuronal y la comunicación entre sinapsis (conexiones entre neuronas). Estos son los mecanismos celulares de formación y mantenimiento de la memoria. En la enfermedad de Alzheimer, el exceso de calcio se libera dentro de las neuronas, lo que inicia o acelera muchos procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer (EA), especialmente aquellos que conducen a la pérdida de memoria.
Gracia Stutzman.Crédito: Universidad de Medicina Rosalind Franklin
¿Detener el calcio anormal es una señal de una buena intervención? ¿Se debe esto a una etapa específica del proceso de la enfermedad en la que el calcio se convierte en un problema?
Se cree que la desregulación de la señalización del calcio ocurre temprano en el proceso de la enfermedad, lo que sugiere que es parte de la «causa» y no un «efecto» posterior. Mecánicamente, esto respalda las anomalías del calcio como una buena estrategia terapéutica. Es importante destacar que creemos que nuestro laboratorio ha identificado un canal específico (receptor de rianodina) para la liberación excesiva de calcio, que proporciona un objetivo específico al intentar prevenir la desregulación del calcio.
¿Puedes explicar exactamente lo que hiciste?
Primero confirmamos el papel de canales de calcio específicos en la EA examinando su papel en varios modelos experimentales de EA, y también demostramos anomalías en el cerebro humano de pacientes con EA. Luego volvimos al modelo (incluidos ratones genéticamente modificados para exhibir patología de EA) y probamos medicamentos existentes que se sabe que inhiben los canales de calcio, lo que arrojó resultados increíblemente alentadores. Uno de los fármacos no sólo revirtió el exceso de calcio, sino que también alteró muchos otros aspectos de la EA, como la acumulación de proteínas amiloides y tau, la pérdida de sinapsis y la alteración de la plasticidad sináptica. Estos hallazgos sientan las bases para el desarrollo de nuestros propios compuestos diseñados para apuntar mejor al receptor y obtener un mejor acceso al cerebro. Trabajamos rápidamente con el grupo de química medicinal para ayudar a diseñar y sintetizar una serie de nuevos compuestos para probar en estos sistemas modelo de EA.
¿Cómo se van a hacer pruebas a las personas asintomáticas para ver si están en riesgo?
Ah, hay un problema. Muchos grupos, incluido el nuestro, buscan biomarcadores que indiquen riesgo o probabilidad de desarrollar EA. También existen imágenes cerebrales de la placa (y más recientemente de la patología tau), que muchos utilizan como indicador del riesgo de EA. Pero con tan poca correlación entre la placa y la función cognitiva, muchos de nosotros cuestionamos su uso como herramienta de diagnóstico o biomarcador. Por lo tanto, actualmente es difícil evaluar con precisión el riesgo para la mayoría de las personas. De hecho, queremos detectar síntomas tempranos, incluidos trastornos del comportamiento y de la memoria, y luego prevenir más deterioros cognitivos.
Cuéntenos sobre las empresas que ha iniciado y los medicamentos que está desarrollando.
Una vez que nos dimos cuenta de que teníamos una estrategia novedosa y eficaz para tratar la EA, una biblioteca de nuevos compuestos y ensayos de biodetección sólidos para probar nuestros compuestos, comenzamos a trabajar para identificar qué compuestos serían eficaces en el tratamiento de la EA. Para nuestro gran deleite, se lograron varios «éxitos» exitosos con compuestos de primera generación, restaurando la señalización del calcio intracelular a la normalidad en modelos de EA y reduciendo algunas de las características patológicas asociadas a la EA.
Poco después, nos asociamos con el activador de atención médica SmartHealth, con sede en el norte de Chicago, una incubadora de nuevas empresas de biotecnología, para crear NeuroLucent con el fin de acelerar el proceso de desarrollo, prueba y optimización de nuestros nuevos compuestos y, con suerte, trasladarlos a la clínica. Glenn Gottfried, consultor de SmartHealth, se desempeña como presidente. También invité al químico medicinal Dr. John Buolamwini y al biólogo molecular Dr. Robert Marr, ambos colegas míos en la Universidad Rosalind Franklin. Todavía somos una nueva empresa, pero estamos recaudando capital y formando asociaciones para escalar y avanzar en el complejo proceso de trasladar compuestos del laboratorio a la FDA.
¿No has intentado corregir la señalización del calcio antes? ¿En qué se diferencia el tuyo?
así es. Esta no es la primera estrategia de canales de calcio que se intenta tratar para la EA. Sin embargo, enfoques anteriores se han dirigido a un tipo completamente diferente de canal de calcio que se encuentra en la membrana externa de las células y que no parece tener ningún vínculo claro con la patología de la EA. Por ejemplo, existe un tipo de canal de calcio en la superficie celular que se activa mediante una actividad excitadora que abre el canal celular. Los medicamentos que inhiben estos canales de calcio son muy eficaces en el tratamiento de una variedad de afecciones, incluida la presión arterial alta, pero no mejoran la cognición ni reducen los síntomas de la EA. También hemos estudiado estos canales en modelos experimentales de EA y han resultado funcionales. Dado que esta serie de canales de calcio no parece ser defectuosa ni causar EA, puedo entender por qué estos intentos anteriores no tuvieron éxito clínico.
Una diferencia importante en nuestro enfoque es que el canal de calcio al que nos dirigimos está ubicado dentro de la célula y controla la señalización de calcio desde el retículo endoplásmico (RE), un componente celular con concentraciones de calcio muy altas. En la EA, los canales de la membrana del RE liberan el exceso de calcio de sus reservas internas, lo que inicia una serie de cascadas patológicas. Estamos intentando normalizar la señalización del calcio a través de los canales del RE y apuntar a esta fuente específica. Esto es mecánicamente muy diferente de intentos anteriores. Además, sabemos que esta fuente de calcio es disfuncional en modelos experimentales de EA y en pacientes humanos con EA. Varios laboratorios de investigación lo han demostrado con muchos modelos diferentes. Si tan solo nuestro laboratorio hiciera estos descubrimientos, no me sentiría aislado al confiar en nuestros resultados.
Dado el pobre historial de otros medicamentos para el Alzheimer, ¿es importante considerar su enfoque?
Estoy muy convencido de esto, y no es necesariamente «mi» enfoque per se, sino cualquier enfoque mecanísticamente válido que difiera de la reciente serie de ensayos clínicos fallidos. La mayoría de los compuestos decepcionantes se dirigen a agregados proteicos específicos conocidos como placas de beta-amiloide. Y, si bien la presencia de placas es fundamental para el diagnóstico de la EA, no está claro cuál es su papel en el proceso de la enfermedad y cómo la acumulación de beta-amiloide está realmente relacionada con la pérdida de memoria. De hecho, algunos de estos medicamentos funcionan muy bien porque reducen la beta amiloide en el cerebro. Sin embargo, no mostraron ninguna mejora en la función cognitiva.
Al mismo tiempo, sabemos que existe poca relación entre la cantidad de amiloide en el cerebro y la función de la memoria. De hecho, probablemente hay la misma cantidad de esas «personas súper mayores»: su tatarabuela de 95 años que puede resolver un crucigrama en 20 minutos, es la presidenta de un club de bridge y es casi mejor. en el golf que tú. Como paciente de EA, tenía placas amiloides en el cerebro. Mirando el panorama general, creo que debemos retroceder unos pasos y tratar de comprender los primeros mecanismos de pérdida de memoria asociados con la EA. Esto nos permitirá desarrollar estrategias de tratamiento basadas en estos datos. Creemos que existe un gran potencial para abordar las vías de señalización tempranas y centrales que influyen en las características distintivas de la EA, como la producción de amiloide, la patología tau, la neuroinflamación y la pérdida de memoria, pero que puede haber otros objetivos válidos más allá de la desregulación del calcio. Creo que la comunidad investigadora necesita intensificar sus esfuerzos para encontrar denominadores comunes que impulsen los procesos multifacéticos de la enfermedad en la EA. Nuestro laboratorio continúa explorando la etiología de la EA y ahora utiliza neuronas humanas para validar nuestro enfoque. Pero como campo, los científicos investigadores necesitamos comprender mejor contra qué estamos luchando para poder desarrollar el mejor enfoque.
renovar: Se ha corregido el nombre de la Alzheimer’s Disease Drug Discovery Foundation.
