Nuevo fármaco similar al ADN se muestra prometedor para el alzhéimer

Un creciente cuerpo de investigación rastrea las raíces de la enfermedad de Alzheimer hasta los depósitos en el cerebro de una proteína llamada tau. Sin embargo, hasta ahora, el objetivo de la proteína rebelde para la demencia ha tenido resultados mixtos, con un prometedor compuesto anti-tau que recientemente fracasó en los ensayos clínicos de última etapa. Sin embargo, un nuevo estudio sugiere que cambiar esta estrategia establecida puede producir mejores resultados. Los hallazgos, publicados ayer en la revista Science Translational Medicine, muestran que los compuestos llamados oligonucleótidos antisentido, o ASO, no solo reducen los niveles de tau existente, sino que también previenen su formación.

Los ASO son moléculas similares al ADN modificadas para reconocer y escindir secuencias específicas de ARN, evitando que dirijan la producción de una proteína. La clase de medicamentos se ha mostrado prometedora en el tratamiento de una variedad de afecciones, incluidas algunas del cerebro: el año pasado se aprobó un ASO para la atrofia muscular espinal, una enfermedad infantil devastadora; otros están siendo tratados por ALS y la investigación de la enfermedad de la danza de Huntington.

Los autores del nuevo estudio encontraron que ASO previno los problemas cognitivos en modelos de ratones con enfermedad cerebral tau, o enfermedad tau, que incluye no solo la enfermedad de Alzheimer, sino también la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración de los ganglios corticobasales y otras enfermedades cerebrales raras. El estudio también encontró que el tratamiento con ASO redujo la inflamación cerebral (que se cree que contribuye al Alzheimer), previno la muerte neuronal e incluso redujo los agregados de tau ya presentes en el cerebro. Para acercarse a la relevancia humana, los investigadores demostraron además que el tratamiento con ASO dirigido a tau redujo los niveles de proteína tau en monos. «Se están investigando muchas terapias basadas en tau», dijo la autora principal del estudio, Sarah DeVos, entonces estudiante de posgrado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. «Pero este es el primer fármaco que conocemos que en realidad reduce la expresión de la proteína e incluso previene su producción».

Muchas otras terapias anti-tau tempranas prometedoras funcionan mediante el uso del sistema inmunitario para atacar los depósitos existentes de proteínas conocidas como «ovillos neurofibrilares» debido a su naturaleza entrelazada (piense: células diminutas rodadoras). Si el enfoque ASO no solo puede ayudar a eliminar dichos depósitos, sino también prevenir su creación en primer lugar, podría servir como un doble golpe para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con tau. «Al evitar que se creen nuevos enredos», especula DeVos, «estamos mitigando [tau-clearing] maquinaria celular. Como resultado, las neuronas pudieron procesar mejor la tau que se acumuló.

Al igual que con la mayoría de los primeros tratamientos, los investigadores deben asegurarse de que un tratamiento sea seguro antes de que pueda probarse en humanos. «Luego vino el trabajo de toxicología», dijo el autor principal del estudio, Timothy Miller, también neurocientífico de la Universidad de Washington. «Necesitamos asegurarnos de que los oligonucleótidos antisentido que se dirigen a tau sean seguros para los humanos. Luego, debemos ver si nuestros compuestos pueden reducir los niveles de tau en humanos como lo hacen en ratones y monos».

En última instancia, Miller está más entusiasmado con probar si la reducción de tau beneficiaría a los pacientes con Alzheimer y otras enfermedades basadas en tau. La patología de la enfermedad de Alzheimer es muy compleja. Además de la acumulación de tau, se cree que la inflamación en el cerebro juega un papel en la enfermedad, al igual que la acumulación de amiloide. Una limitación del nuevo estudio es que su modelo solo refleja parcialmente la enfermedad de Alzheimer; los cerebros de los ratones utilizados en el estudio tenían tauopatías puras sin depósito amiloide concurrente. Sin embargo, como señala DeVos, investigaciones anteriores han demostrado que los depósitos de tau están más estrechamente relacionados con el deterioro cognitivo que el amiloide.

Otra posible preocupación con la inhibición de la producción de tau es que, dada su presencia en las neuronas normales, la proteína puede tener algunas funciones importantes. En teoría, la reducción de tau podría desencadenar algún otro insulto al cerebro. Sin embargo, no se encontraron efectos secundarios del tratamiento con ASO en el nuevo estudio. DeVos y Miller también dicen que los posibles efectos secundarios se pueden manejar porque ASO se puede titular con precisión para reducir tau a los niveles deseados.

Los expertos piden precaución al aplicar los hallazgos a los humanos. «Los resultados son impresionantes, pero debemos recordar que los ratones no son personas, y la extrapolación de los resultados de los modelos de ratón de enfermedades humanas a los humanos requiere precaución», dijo James Burke, profesor de medicina y psiquiatría en la Universidad de Duke que no participó. con investigación «Las terapias que han tenido éxito en modelos de ratón basados ​​en amiloide de la enfermedad de Alzheimer han tenido un éxito clínico muy limitado».

Burke también señaló que ASO no se puede administrar por vía oral ni por inyección intravenosa o intramuscular. Al igual que los ratones del estudio, es probable que los pacientes necesiten un catéter para administrar el fármaco directamente en los ventrículos, las cavidades llenas de líquido cuyo contenido amortigua el cerebro.Aún así, replicó: «Sería un pequeño precio a pagar, en todo caso. [a] Efecto significativo del fármaco sobre la progresión de la enfermedad. También está de acuerdo en que tau puede ser un mejor objetivo terapéutico que el amiloide en el Alzheimer, y que DeVos, Miller y sus colegas han acercado tau ASO a las clínicas de enfermedades neurodegenerativas.

Richard Isaacson, neurocientífico del Colegio Médico Weill Cornell que tampoco participó en el nuevo estudio, se mostró de acuerdo. «Aunque es preliminar, este es un hallazgo prometedor que justifica un mayor estudio en ensayos con animales y humanos. El futuro del tratamiento del Alzheimer se basará en un enfoque multimodal dirigido a múltiples patologías coexistentes, como la proteína amiloide y la proteína tau».

Miller tiene esperanzas. «Creemos que el camino para hacer avanzar esto en humanos ahora está claro, dado que estos mismos tipos de terapias han demostrado su eficacia en otras enfermedades neurológicas. Realmente hay potencial para avanzar».