Una de las preguntas más importantes de la biología finalmente resuelta

Hay un viejo adagio en biología: la estructura determina la función. Para comprender la función de la miríada de proteínas que desempeñan funciones importantes en un cuerpo sano, o su disfunción en un cuerpo enfermo, los científicos primero deben determinar las estructuras moleculares de estas proteínas. Pero esto no es poca cosa: las moléculas de proteína están formadas por cadenas largas y tortuosas de hasta miles de aminoácidos, y estos compuestos pueden interactuar de muchas maneras, adoptando una gran cantidad de posibles formas tridimensionales. Averiguar la estructura de las proteínas individuales, o resolver el «problema del plegamiento de proteínas», puede llevar años de meticulosa experimentación.

Pero a principios de este año, un programa de inteligencia artificial llamado AlphaFold, desarrollado por la empresa DeepMind, propiedad de Google, predijo la estructura 3D de casi todas las proteínas conocidas, alrededor de 200 millones en total. El director ejecutivo de DeepMind, Demis Hassabis, y el científico investigador sénior John Jumper recibieron conjuntamente el premio Breakthrough Prize in Life Sciences de $3 millones de este año por este logro, lo que abre la puerta a aplicaciones que van desde ampliar nuestra comprensión de la biología molecular básica hasta acelerar el desarrollo de fármacos.

AlphaFold se desarrolló poco después de que AlphaGo AI de DeepMind llegara a los titulares en 2022 cuando venció al campeón mundial de Go Lee Sedol en un juego. Pero Hassabis dijo que el objetivo siempre ha sido desarrollar inteligencia artificial que pueda resolver problemas importantes en la ciencia. DeepMind ha hecho que las estructuras de proteínas estén disponibles gratuitamente en bases de datos públicas para casi todas las especies en las que existen secuencias de aminoácidos.

Noticias-Hoy habló con Hassabis sobre el desarrollo de AlphaFold, algunas de sus aplicaciones potenciales más emocionantes y las consideraciones éticas de la inteligencia artificial altamente sofisticada.

[An edited transcript of the interview follows.]

¿Por qué decidiste crear AlphaFold y cómo lograste plegar casi todas las proteínas conocidas en la actualidad?

Comenzamos el proyecto casi al día siguiente de nuestro regreso de AlphaGo en Seúl, donde vencimos al campeón mundial Lee Sedol. [Go] campeón. Estoy hablando con Dave Silver, el líder del proyecto en AlphaGo, y estamos discutiendo «¿cuál es la próxima gran cosa que debería estar haciendo DeepMind?» Siento que es hora de abordar las cosas realmente difíciles en la ciencia porque tenemos más o menos menos resuelto El pináculo de la IA para juegos. Eventualmente quiero aplicar IA a dominios del mundo real. Esta siempre ha sido la misión de DeepMind: desarrollar algoritmos generales que se puedan aplicar verdaderamente universalmente a muchos problemas. Comenzamos con los juegos porque desarrollar y probar cosas en los juegos realmente funciona por una variedad de razones. Pero al final, este no es de ninguna manera el objetivo final.El objetivo final es [to develop] Algo así como AlphaFold.

Este es un gran proyecto: llevará unos cinco o seis años antes de CASP14 [Critical Assessment of Structure Prediction, a protein-folding competition]Tenemos una versión anterior en la competencia CASP13 y esa es AlphaFold 1. Es lo último en tecnología, ya sabes, mucho mejor que nadie antes, y creo que es el primer intento de resolver este problema utilizando el aprendizaje automático como componente central de un sistema. Esto nos da la confianza para impulsarlo más. Tuvimos que rediseñar cosas para AlphaFold 2 y generar un montón de nuevas ideas, y traer más expertos al equipo (biólogos, químicos y biofísicos que trabajan en el plegamiento de proteínas) y ponerlos en contacto con nuestra ingeniería. y equipos de aprendizaje automático.

He estado investigando y pensando en la IA general a lo largo de mi carrera, incluso en la universidad. Tiendo a anotar preguntas científicas que creo que algún día pueden adaptarse al tipo de algoritmos que construimos, el plegamiento de proteínas me ha sido fiel desde la década de 1990. Tengo muchos, muchos amigos biólogos que me han estado hablando de esto en el pasado.

¿Le sorprende que AlphaFold tenga tanto éxito?

Sí, de hecho, es sorprendente. Creo que definitivamente es lo más difícil que hemos hecho, y diría que el sistema más complejo que hemos construido. Los artículos de Nature que describen todos los métodos, junto con información complementaria y detalles técnicos, tienen 60 páginas. Hay 32 algoritmos de componentes diferentes, y se requiere cada algoritmo. Esta es una arquitectura bastante compleja que requiere mucha innovación. Por eso tomó tanto tiempo. Es muy importante contar con todos estos aportes diferentes de diferentes orígenes y disciplinas. Y creo que lo que hemos hecho particularmente bien en DeepMind es combinarlos, no solo el aprendizaje automático y la ingeniería.

Pero hubo un momento difícil después de AlphaFold 1. Lo primero que hicimos fue intentar llevar el AlphaFold 1 al máximo. Aproximadamente seis meses después de CASP13, nos dimos cuenta de que no lograría la precisión atómica que queríamos para resolver problemas y ser útil para experimentadores y biólogos. Así que tomé la decisión de que necesitamos volver a la mesa de dibujo y tomar el conocimiento que hemos adquirido, lo que funciona y lo que no, y ver si en realidad podemos volver casi a la lluvia de ideas con esa experiencia y conocimiento, y A surgió un montón de nuevas ideas y nuevas arquitecturas. Lo hicimos, y finalmente funcionó. Pero en los aproximadamente seis meses a un año después de ese reinicio, las cosas empeoraron, no mejoraron. El primer sistema AlphaFold 2 era mucho peor que el AlphaFold 1. Puede ser bastante aterrador en momentos en los que parece que retrocedes en precisión. Afortunadamente, aquí es donde entra en juego nuestra experiencia con los juegos y todos los demás sistemas de inteligencia artificial que hemos creado antes. Nos he visto atravesar el valle de la muerte y salir por el otro lado.

¿Puede explicar en un nivel muy simple cómo funciona AlphaFold?

Esto es algo bastante complicado. No estamos seguros de muchas cosas. Claramente, AlphaFold 2 está aprendiendo algo de conocimiento tácito sobre la estructura química y física. Sabe qué cosas podrían ser razonables. Por lo que sabemos, al ver la estructura real de la proteína, lo que sabemos. Además, una de nuestras innovaciones es hacer algo llamado autodestilación, que es: obtener una versión anterior de AlphaFold 2 para predecir una gran cantidad de estructuras y, al mismo tiempo, predecir la confianza de esas predicciones.

Una de las cosas que hemos construido es nuestra comprensión de los ángulos de enlace químico y la historia evolutiva mediante un proceso llamado alineación de secuencias múltiples. Estos introducen algunas limitaciones, que ayudan a estrechar el espacio de búsqueda de posibles estructuras proteicas. El espacio de búsqueda es demasiado grande para hacerlo por fuerza bruta. Pero aparentemente, la física del mundo real de alguna manera resuelve este problema, porque las proteínas se pliegan en nanosegundos o milisegundos. En efecto, estamos tratando de aplicar ingeniería inversa a este proceso aprendiendo de los ejemplos de salida. Creo que AlphaFold ha captado algo muy profundo sobre la física y la química molecular.

En general, lo fascinante de la IA es que es una caja negra. Pero al final, parece estar aprendiendo reglas prácticas sobre el mundo natural.

Sí, casi lo aprende intuitivamente.Creo que vamos a tener más y más investigadores que observen regiones de proteínas que AlphaFold no es bueno para predecir y que hagan la pregunta: «Cuando las proteínas no tienen una forma clara, no interactúan con algo, es realmente inútil en biología. ¿Está secuenciado? Alrededor del 30% de proteína [from organisms with a nucleus] considerado desordenado. Muchas de estas proteínas están implicadas en enfermedades, como las enfermedades neurodegenerativas, porque pueden enredarse entre sí. Puedes ver cómo lo hacen porque son solo una especie de cordón, no una estructura.

Otra cosa muy importante que hicimos con AlphaFold 2, que no hicimos en el sistema de aprendizaje automático, fue generar una medida de confianza para cada aminoácido, porque queremos que los biólogos sepan realmente en qué partes de sus predicciones se puede confiar sin saber cualquier cosa sobre el aprendizaje automático.

¿Cuáles son las aplicaciones más emocionantes de AlphaFold?

Tenemos muchos estudios de casos realmente buenos de nuestros socios (adoptadores tempranos) que han estado trabajando con AlphaFold durante un año. Están haciendo de todo, desde abordar la resistencia a los antibióticos hasta abordar la contaminación plástica mediante la ingeniería de enzimas que se alimentan de plástico.he estado con [CRISPR pioneer] Jennifer Doudna sobre la sostenibilidad de los cultivos de alfalfa: su equipo está tratando de diseñar cultivos para que sean más sostenibles frente al cambio climático.

Pero también se está llevando a cabo una gran cantidad de investigaciones fundamentales realmente geniales. La ciencia tiene un número especial sobre el complejo del poro nuclear. Resolvieron la estructura de una de las proteínas más grandes del cuerpo.Creo que tres grupos resolvieron este problema simultáneamente con cryo-EM [cryogenic electron microscopy] datos, pero todos necesitan predicciones AlphaFold para mejorar los datos de baja resolución crio-EM en alguna parte. Entonces, la combinación de datos estructurales experimentales con AlphaFold es una verdadera bendición para los biólogos estructurales, algo que no necesariamente hubiéramos predicho.

Y luego, prácticamente todas las compañías farmacéuticas con las que hablamos usaban AlphaFold. Es posible que nunca sepamos cuál será el impacto total, ya que está claro que conservan esta exclusividad. Pero me gusta pensar que hemos ayudado a acelerar la cura real y el desarrollo de fármacos para la enfermedad, lo que podría tardar años.

Hay mucha expectación en torno a la IA y todo lo que puede hacer, especialmente en ciencia y medicina. Pero AlphaFold parece tener un claro beneficio.

Quiero decir, depende de ti. Pero diría que mucha gente me dice que este es el caso más concreto y útil de la IA haciendo algo en la ciencia. Me gusta el hecho de que estamos cumpliendo la promesa de la IA. Quiero decir, puedes decir «bombo», pero tratamos de dejar que nuestro trabajo hable por sí mismo.

Recuerdo cuando empezamos en 2010, nadie estaba trabajando en inteligencia artificial. Y ahora, 12 años después, parece que todos y su perro están hablando de eso. En su mayor parte, estoy seguro de que tienes que seguir revisando, como si a veces ni siquiera supieran qué es la IA, o usaran mal el término, o lo que está pasando no fuera impresionante. Pero creo que AlphaFold es una muy buena prueba de concepto o ejemplo de lo que podría suceder. Y creo que durante la próxima década veremos más de esto, donde la IA realmente ayuda a acelerar algunos avances científicos, y queremos ser parte de eso más. Creemos que esto es solo el comienzo.

Dando un paso atrás, la inteligencia artificial ha estado mucho en las noticias últimamente, ya sea que se use para producir lenguaje inteligente o crear arte digital. ¿Cree que la IA ha penetrado más profundamente en la conciencia pública y cómo debemos ver sus consecuencias?

Bueno, por supuesto.a nosotros [at DeepMind] Con nuestras propias compilaciones internas de nuestro propio modelo de lenguaje grande y sistema de texto a imagen, probablemente lanzaremos algunos de estos en algún momento del próximo año. Es realmente interesante ver la explosión del desarrollo. Claramente, AlphaFold es enorme en la comunidad científica. Pero con el advenimiento del lenguaje y la imagen AI, está comenzando a salirse de la corriente principal porque aparentemente todos entienden el lenguaje y pueden apreciar las imágenes. No es necesario tener conocimientos científicos.

Pero creo que siempre debemos pensar en la ética, que es una de las razones por las que aún no lo hemos lanzado. Estamos tratando de ser responsables de examinar realmente lo que estos modelos pueden hacer: cómo se desvían, qué sucede si son tóxicos, todas las cuales son las cosas más importantes en este momento. En nuestra opinión, algunos de estos sistemas no están listos para ser lanzados al público, al menos no sin restricciones. Pero en algún momento, sucede. En DeepMind, tenemos un dicho: «Desarrolla responsablemente». Para mí, se trata de aplicar el método científico para analizar estos sistemas y construirlos. Creo que muchas veces, especialmente en Silicon Valley, hay una mentalidad de hacker como, «Simplemente vamos a hackearlo, ponerlo allí y ver qué pasa». Y creo que para algo tan impactante y potencialmente poderoso como AI técnicamente hablando, este es un enfoque completamente equivocado.

He estado investigando la IA toda mi vida porque creo que será lo más beneficioso para la humanidad, como curar enfermedades, ayudar a mejorar el clima, etc. Pero es una tecnología de doble uso: depende de nosotros como sociedad cómo decidimos implementarla y para qué la usamos.