‘Organoides’ revelan cómo se desarrolla el cerebro anterior humano
Comprender cómo se desarrolla el cerebro humano es fundamental para comprender cómo los trastornos del neurodesarrollo, desde la discapacidad intelectual y la epilepsia hasta la esquizofrenia y el autismo, pueden salir mal. Pero entre el hecho de que los investigadores no pueden sondear el interior del cerebro humano en crecimiento y la insuficiencia de los modelos animales, los científicos actualmente no comprenden completamente el proceso. «Sabemos algo sobre las primeras etapas porque [the situation is] Es muy similar a lo que sucede en los roedores”, dice Sergiu Paca, psiquiatra de la Universidad de Stanford. “Pero todo después del segundo trimestre [of pregnancy] Se sabe muy poco poco después del nacimiento. «
En la invención de los ‘organoides’ cerebrales: células cultivadas en el laboratorio en grupos tridimensionales diseñados para imitar la composición de los tejidos de los órganos. La tecnología ha llegado recientemente al punto en que se pueden modelar regiones específicas del cerebro durante el tiempo suficiente para permitir a los investigadores estudiar su desarrollo. Paca y sus colegas ahora han utilizado modelos organoides de partes del cerebro anterior humano para estudiar cómo la actividad genética impulsa el desarrollo del cerebro. «Este trabajo aporta una nueva comprensión de cómo se utilizan diferentes regiones reguladoras del genoma para realizar tareas específicas a medida que se desarrolla el cerebro, por ejemplo, la generación de tipos específicos de neuronas», dijo la neurocientífica de Harvard Paola Arlotta, que no participa en el estudio. nueva investigación. Los investigadores utilizaron sus hallazgos para mapear genes asociados con ciertas enfermedades a tipos de células específicas en etapas específicas, proporcionando información sobre los orígenes de trastornos como el autismo y la esquizofrenia.
En el estudio, publicado el jueves en Ciencias, el equipo de Paca indujo células madre pluripotentes inducidas por humanos en cultivos tridimensionales que imitan las primeras etapas de las dos partes del cerebro anterior. Estas estructuras de células madre incluyen dos tipos: esferas corticales, que imitan el rombencéfalo, o dorsal, prosencéfalo y esferas subpalidales, que representan el prosencéfalo o el prosencéfalo ventral. Los investigadores utilizaron una mezcla de fármacos y proteínas para inducir a las células a formar nuevo tejido cerebral llamado células progenitoras neurales. La región ventral del cerebro real contiene neuronas inhibitorias o similares a frenos que inicialmente estaban ausentes de la región dorsal, pero luego migraron allí. El equipo creó un modelo de la región ventral agregando proteínas adicionales a los esferoides corticales en los momentos apropiados. A partir de ahí, el organoide se desarrolla automáticamente, generando primero diferentes tipos de neuronas y luego otras células cerebrales llamadas glía.
Los investigadores utilizaron una técnica de secuenciación de genes llamada ATAC-seq para evaluar qué genes están disponibles para formar proteínas, qué genes están activos y las etapas y los tipos de células en los que están activos. (El ADN está envuelto en una estructura llamada cromatina, que cambia de forma para controlar el acceso a los genes). El equipo ha puesto los datos a disposición de la comunidad investigadora en línea. «Este es uno de los primeros análisis del panorama de la cromatina: las partes abiertas del ADN afectan la expresión génica y [which] Madeleine Lancaster, neurocientífica de la Universidad de Cambridge que no participó en el estudio, dijo que las células fabrican proteínas y, por lo tanto, funcionan. «Es muy poderoso. Es un gran recurso para tener en diferentes momentos durante el desarrollo del organoide cerebral».
Los investigadores cultivaron los organoides durante 20 meses, cubriendo las etapas de desarrollo prenatal y posnatal. «El desarrollo del cerebro humano es un proceso muy largo», dijo Pakar. Se necesitan 27 semanas para hacer todas las neuronas en la corteza cerebral. Luego, a partir del tercer trimestre, se producen células gliales que persisten mucho después del nacimiento, dijo. Los investigadores compararon sus datos con conjuntos de datos existentes de muestras de tejido humano para confirmar que los cambios que vieron reflejaban lo que sucede en el cerebro real. Sin embargo, tales organoides todavía tienen muchas limitaciones. «No hay vasculatura, entrada sensorial o microglía, las células de vigilancia inmunológica del cerebro, que se originan fuera del cerebro», dijo Parka. «Sin embargo, encontramos que hay un programa intrínseco: las células saben cuándo convertirse en qué tipo de célula específico».
Gran parte de este desarrollo ocurre durante «ondas» de actividad de 80 a 260 días, durante las cuales los cambios genéticos crean diferentes tipos de células. «Es muy emocionante poder ver cómo se desarrollan estos eventos regulatorios dinámicos a medida que se desarrollan los organoides», dijo Arlotta. “Hay mucha información nueva aquí para guiar años de trabajo dirigido a decodificar los mecanismos que dan forma al cerebro humano.” Un análisis posterior identificó una serie de proteínas como posibles actores clave que impulsan el programa, un primer paso crítico.
Luego, el equipo usó sus datos para encontrar cuándo los genes asociados con la esquizofrenia y el autismo estaban activos y en qué tipos de células estaban activos. «Algunos de estos procesos fallan al principio del desarrollo, pero el momento es diferente en el autismo y la esquizofrenia», dijo Pakar. Muchos genes de riesgo de autismo aparecen en las células progenitoras, mientras que los genes de la esquizofrenia son más activos posteriormente, por ejemplo, en las células gliales y las neuronas inhibidoras. «Un insulto genético anterior más fuerte [such as a mutation] El cerebro en desarrollo puede estar asociado con el autismo», dijo Parka. «Un trastorno posterior que fue algo sutil pero que podría tener consecuencias a largo plazo se asoció con la esquizofrenia. «
El siguiente paso es estudiar cómo la variación genética encontrada en pacientes con una variedad de trastornos neurológicos afecta el desarrollo de organoides cerebrales. «Este estudio proporciona un gran recurso para ver cuándo podrían estar en juego genes de enfermedades específicas», dijo Lancaster. «Nos dice en qué etapa mirar si mutamos ese gen». Paca tiene el mismo objetivo: «Primero tenemos que crear este mapa del cerebro en desarrollo, pero finalmente usarlo para comprender la enfermedad porque esa es la promesa», dice. .
