Uno de cada siete casos horribles de COVID puede ser causado por una respuesta inmune defectuosa
Quizás el aspecto más preocupante de COVID-19 es su sorprendente rango de gravedad: desde completamente asintomático hasta fatal. Desde los primeros días de la pandemia, los investigadores han identificado factores que ponen a las personas en riesgo de sufrir enfermedades graves, como la edad avanzada, ciertas enfermedades crónicas y ser hombre. Pero estas tendencias demográficas no abordan los mecanismos biológicos que en realidad conducen a infecciones potencialmente mortales. Tampoco explican por qué algunas personas jóvenes, saludables y saludables mueren a causa del virus SARS-CoV-2.
Dos artículos relacionados, publicados el 24 de septiembre en la revista Science, se propusieron desentrañar estos misterios. También pueden explicar en parte la mayor susceptibilidad de los hombres al virus y señalar el camino hacia posibles tratamientos y medidas de protección. Ambos estudios destacan un papel clave para una clase de proteínas del sistema inmunitario llamadas interferones, llamados así porque interfieren con la replicación viral.
Los nuevos documentos son el resultado del esfuerzo genético humano COVID, un gran consorcio internacional de investigadores que buscan mutaciones genéticas que hacen que las personas sean inusualmente susceptibles o especialmente resistentes al SARS-CoV-2. El consorcio está codirigido por Jean-Laurent Casanova de la Universidad Rockefeller y Helen Su del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, quienes son coautores principales de ambos estudios.
En su primer artículo, los investigadores compararon el ADN de 659 pacientes con COVID-19 gravemente enfermos de todo el mundo con el ADN de 534 controles que estaban infectados leve o asintomáticamente con el nuevo coronavirus. Los científicos buscaron específicamente mutaciones que perjudiquen la producción de interferones tipo I, un grupo de proteínas producidas por cada célula del cuerpo que forman la primera línea de defensa contra los virus. El trabajo anterior de Casanova y otros ha demostrado que tales mutaciones hacen que las personas sean altamente susceptibles a la influenza y otros virus. Resulta que algunas de las mismas mutaciones asociadas con la influenza potencialmente mortal también están presentes en el 3,5 por ciento de los pacientes con COVID-19 potencialmente mortales. Ninguno del grupo de control en el nuevo estudio tenía estas mutaciones.
El segundo artículo se centra en otro mecanismo que desactiva la respuesta del interferón en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos. En este conjunto de estudios, los investigadores examinaron muestras de sangre de 987 de esos individuos y encontraron que el 13,7 por ciento contenía anticuerpos (llamados «autoanticuerpos») contra el interferón tipo I del propio paciente. En el 10,2 por ciento de los sujetos, los autoanticuerpos bloquearon por completo la acción de estos combatientes de virus clave.
Los experimentos de laboratorio han demostrado que cuando las células humanas se exponen al plasma (la parte líquida de la sangre) extraído de pacientes con estos anticuerpos autoatacables, las células no logran defenderse contra el SARS-CoV-2. Se encontraron anticuerpos en el 12,5 por ciento de los hombres gravemente enfermos, pero solo en el 2,6 por ciento de las mujeres igualmente enfermas, lo que probablemente sea un factor en la mayor tasa de mortalidad por COVID-19 en los hombres. También son más comunes en pacientes mayores de 65 años.
Se sabe que los anticuerpos contra las citocinas propias del cuerpo, las proteínas de señalización celular del sistema inmunitario, incluido el interferón, exacerban otros tipos de infecciones. El efecto es el mismo que tener una mutación que interrumpe la producción de esta citoquina. «Por ejemplo, si tiene una mutación en el interferón gamma, o si tiene autoanticuerpos contra el interferón gamma, un interferón tipo II, entonces está predispuesto a la tuberculosis y enfermedades micobacterianas relacionadas», dijo Casanova.
Aún así, se sorprendió al descubrir que los autoanticuerpos son tan frecuentes en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos, especialmente porque parecen ser muy raros en la población general. Los investigadores analizaron la sangre de 1.227 personas sanas y encontraron que solo cuatro (0,3 %) tenían autoanticuerpos.
Encontrar que más del 10 por ciento de los pacientes con COVID-19 en las unidades de cuidados intensivos del mundo pueden tener estos anticuerpos «más allá de mis expectativas más salvajes», dijo Casanova. La insuficiencia genética e inmunológica combinada de los interferones tipo I puede representar casi el 14% de los casos que amenazan la vida.
«Ambos artículos son brillantes en múltiples niveles», dijo Eleanor Fish, profesora de inmunología en la Universidad de Toronto que estudia los interferones pero que no participó en los nuevos estudios. «Uno es la rapidez con la que identificaron lo que estaba sucediendo en los casos que amenazaban la vida en el contexto de una respuesta de interferón». Señaló que ya había una creciente evidencia de que los interferones eran importantes para eliminar el virus, pero los datos también mostraron que el SARS- CoV-2 es particularmente bueno para bloquear la respuesta de interferón del cuerpo.
«Lo que muestran estos documentos es que, si bien el interferón puede suprimirse [by SARS-CoV-2], aún brinda protección contra el virus «, dijo Elina Zúñiga, profesora de biología molecular en la Universidad de California en San Diego, que no participó en el estudio. Zúñiga, que estudia las respuestas inmunitarias a los virus, descubrió que los antiinterferones Se encontraron anticuerpos en tantos pacientes, esto es particularmente «impactante». «¿Quién hubiera pensado que esta sería una de las razones por las que los pacientes contraen una COVID-19 más grave? » ella dice.
Un estudio realizado por científicos holandeses publicado en JAMA en julio respalda los nuevos hallazgos genéticos. Los investigadores describen a dos hermanos jóvenes no emparentados previamente sanos con una edad promedio de 26 años que tenían una enfermedad terminal de COVID-19, a quienes se descubrió que tenían una mutación genética en su cromosoma X que afecta la respuesta del interferón.
Si se confirma con más investigaciones, el nuevo artículo, junto con el trabajo previo sobre el interferón, podría tener muchas implicaciones para la detección de pacientes y el tratamiento de la COVID-19 grave. Los autores sugieren que los pacientes recién infectados podrían ser examinados en busca de autoanticuerpos con un análisis de sangre económico para determinar si están en riesgo de infecciones potencialmente mortales.
Debido a que la mayoría de estos anticuerpos parecían ser contra un tipo de interferón llamado interferón-alfa, Fish sugirió que estos pacientes podrían responder bien al tratamiento con interferón-beta. Esta última proteína desempeña un papel similar en la lucha contra las infecciones virales, pero es posible que los anticuerpos no la ataquen.
Zúñiga sugirió que, en países con los recursos para manejarlos, también se podrían examinar poblaciones enteras para detectar estos anticuerpos. «Para los jóvenes que no creen que están en riesgo, si tienen estos autoanticuerpos, podría cambiar su comportamiento», dijo. Cuando una vacuna esté disponible, agregó Zúñiga, «hay motivos para priorizar a las personas que tienen estos autoanticuerpos».
Quizás el impacto más inmediato de la nueva investigación tenga que ver con el uso de plasma convaleciente, un tratamiento experimental elaborado a partir de la sangre de personas que se han recuperado de la COVID-19. En agosto, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. emitió una controvertida «autorización de uso de emergencia» para productos sanguíneos. La detección de autoanticuerpos en los donantes de plasma es importante, anotó Zúñiga. «Si tuviera COVID-19 grave, ¿estaría dispuesto a recibir anticuerpos que neutralizarían la respuesta antiviral?», preguntó. «no, gracias.»
Dada la creciente evidencia de que el interferón juega un papel crucial para detener infecciones graves, Fish cree que tratar a los pacientes con COVID-19 con interferón, independientemente de su estado genético o de anticuerpos, podría ser una estrategia ganadora, especialmente en las primeras etapas de la infección. Señaló estudios exploratorios de interferón en Cuba y Wuhan, China, que muestran resultados prometedores en la reducción de la mortalidad y la eliminación más temprana del virus.
Pero determinar el momento y otros detalles de tales tratamientos es fundamental. “En muchas infecciones, el interferón puede ser un arma de doble filo”, dijo Zúñiga. «Activa muchas células inmunitarias, pero también puede aumentar la inflamación. Puede tener un efecto inmunomodulador negativo, activando factores que suprimen la respuesta inmunitaria».
Los expertos parecen estar de acuerdo en que el interferón debe administrarse temprano para ayudar a detener la infección. Una vez que un paciente tiene una respuesta inmunitaria extrema, a veces llamada «tormenta de citoquinas», es menos probable que el interferón funcione, dijo Fish.
Ya se están realizando docenas de ensayos clínicos de COVID-19 para probar la eficacia de varios tipos de terapias con interferón, que están disponibles como aerosoles nasales o inyecciones. Un gran estudio realizado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas está comparando el medicamento antiviral remdesivir solo con una combinación del medicamento e interferón-beta. Fish participa en un estudio en Santiago de Chile que investigará si administrar interferón a familiares infectados con el coronavirus puede evitar que se enfermen. Queda por ver si alguno de estos tratamientos tendrá éxito, pero los nuevos hallazgos desbloquean al menos otra pieza del rompecabezas COVID-19.
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