La base genética del insomnio emerge del crepúsculo
Alrededor de un tercio se quejó de insomnio y uno de cada 10 cumplió con los criterios de diagnóstico para el insomnio clínico. Los costos en términos de bienestar, salud física y productividad son enormes. A partir de estudios con gemelos, los investigadores saben que existe un componente genético en la incapacidad para conciliar el sueño o permanecer dormido, pero se desconoce en su mayoría la identidad del culpable.
Ahora, dos estudios publicados en marzo genética natural El primer vistazo a la base biológica del insomnio, que involucra regiones cerebrales específicas y procesos biológicos, y que revela vínculos con trastornos psiquiátricos como enfermedades cardíacas y depresión. Ambos son estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que examinan el ADN de miles de personas para identificar dónde se asocian los marcadores genéticos con la salud, la enfermedad o rasgos específicos.
El primer estudio proviene de un equipo dirigido por la genetista Danielle Posthuma Los investigadores de la Vrije Universiteit Amsterdam analizaron los genomas de más de 1,3 millones de personas, lo que lo convierte en el GWAS más grande de cualquier rasgo complejo hasta la fecha. Usando datos del Biobanco del Reino Unido (un gran proyecto de genética a largo plazo) y la compañía de genética directa al consumidor 23andMe, identificaron 202 regiones genómicas asociadas con el insomnio que involucran 956 genes, siete de los siete encontrados antes de un gran avance en genética. «Estoy bastante seguro de que la gran mayoría de ellos son reales», dice el genetista Stephan Ripke, especialista en GWAS de los Institutos de Salud de Berlín que no participó en ninguno de los estudios. «Pero necesitamos confirmar esto en más cohortes independientes de diferentes países e investigadores».
Luego, los investigadores investigaron en qué regiones y células del cerebro aparecían con frecuencia estos genes. El análisis involucró los axones (conexiones de salida) de las neuronas, así como partes de la corteza y regiones cerebrales «subcorticales» más profundas, como el cuerpo estriado, que están involucradas en el movimiento. También etiquetó «neuronas espinosas medianas», que ocupan la mayor parte del cuerpo estriado, así como neuronas en otras regiones, incluido el hipotálamo. Estos hallazgos son consistentes con estudios de imágenes cerebrales que muestran que ciertas regiones son disfuncionales en el insomnio y estudios en animales que muestran que estas células están involucradas en la regulación del sueño. «Antes de nuestro estudio, sabíamos muy poco sobre qué genes, vías y células estaban involucradas», dijo Posthuma. «Ahora tenemos hipótesis concretas que podemos probar».
El segundo estudio, de un equipo dirigido por la genetista Richa Saxena en el Hospital General de Massachusetts, nuevamente interrogó más de 450,000 genomas del Biobanco del Reino Unido. Identificaron 57 regiones que involucran 236 genes y confirmaron estos resultados en un análisis de dos conjuntos de datos independientes. Uno utilizó pacientes clínicamente diagnosticados, en contraste con otros compendios de datos basados en síntomas autoinformados menos confiables. El equipo analizó además los datos de casi 84.000 participantes del Biobanco del Reino Unido que usaron detectores de movimiento durante una semana para observar dar vueltas y dar vueltas o sonambulismo, lo que les permitió vincular los hallazgos genéticos con las mediciones reales del sueño. «Esto sugiere que estos hallazgos son válidos para diferentes definiciones de síntomas relacionados con el insomnio, incluidos algunos síntomas medidos objetivamente», dijo Mackenzie Lind, genetista estadística de la Virginia Commonwealth University.
Los dos estudios encontraron una superposición significativa entre los genes asociados con el insomnio y los asociados con rasgos psiquiátricos y metabólicos. Los genes para rasgos como la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de las arterias coronarias y la diabetes tipo 2 a veces son los mismos. Los hallazgos sugieren que el insomnio está más fuertemente asociado con los trastornos neuropsiquiátricos que con otros rasgos relacionados con el sueño, como si alguien es una persona madrugadora. «Fue una gran sorpresa», dijo Saxena. «Esto significa que a nivel genético, este es un trastorno que puede estar asociado con trastornos psiquiátricos y regulación del estado de ánimo, y no necesariamente solo con la regulación del sueño».
Los dos equipos también utilizaron una técnica (aleatorización mendeliana) en la que, al comparar sus hallazgos con los resultados de GWAS en otras condiciones, pudieron inferir qué podría haberlo causado. Estos dos estudios encontraron que el insomnio puede contribuir a la depresión y la enfermedad de las arterias coronarias, y el estudio más grande también encontró efectos de riesgo causales del IMC (índice de masa corporal) y la diabetes tipo 2. «Una de las motivaciones para estudiar el sueño usando la genética es descubrir dónde no es causal», dijo Saxena. “Por lo tanto, en última instancia, las intervenciones pueden dirigirse a las áreas causales.” Sin embargo, no todos los investigadores confían en estas pruebas. «La superposición genética es razonable», dijo Ripke. «Pero hay controversia sobre estas pruebas de aleatorización mendeliana; no lo daría por sentado».
Ambos estudios implicaron a un gen involucrado en el síndrome de piernas inquietas, «lo cual tiene sentido porque también es un trastorno del sueño», dijo Saxena, aunque su equipo también encontró que esto podría deberse en parte a su conjunto de datos de casos de SPI no diagnosticados. De hecho, lo más probable es que el insomnio no sea una condición única, sino más bien un grupo de síntomas que pueden tener una variedad de posibles causas. Esto podría ser el resultado de un trauma infantil en un paciente, posiblemente debido a una alteración en los procesos circadianos de otro paciente, o simplemente debido al síndrome de piernas inquietas de otro paciente. «Si ese es el caso, entonces realmente podemos diseccionarlo usando la genética», dijo. «Comprender si existen diferentes tipos de insomnio y cómo podemos estudiarlos y potencialmente tratarlos individualmente es una esperanza para todo el campo».
En el futuro, estos hallazgos brindan un punto de entrada para que los investigadores profundicen en la biología del insomnio. «Estamos siguiendo dos estrategias en este momento», dijo Posthuma. El proceso de implementación, anotó, es «aumentar aún más el tamaño de la muestra» y «establecer experimentos de laboratorio para demostrar causa y efecto y mostrar cómo los tipos de células relevantes afectan el insomnio». Estudios como este pueden arrojar luz sobre nuevos objetivos terapéuticos. El acceso a terapias como la terapia cognitiva conductual no cubre las necesidades existentes, aunque existen tratamientos.
Sin embargo, la terapia conductual demuestra por qué vale la pena seguir esta línea de investigación. La superposición genética entre el insomnio y los trastornos del estado de ánimo puede indicar por qué la terapia cognitiva conductual puede ser eficaz tanto para el sueño como para la ansiedad. Los fármacos actuales, por sí mismos, tienen una eficacia limitada y pueden ser adictivos y tener efectos secundarios. «Identificar nuevas variantes que causan riesgo puede ayudar a identificar nuevos objetivos biológicos», dijo Lind. Agregó que la búsqueda es «un paso hacia el objetivo final de usar la información genética para predecir el riesgo y los resultados del tratamiento, aunque todavía no hemos llegado».
