Las mutaciones ‘no codificantes’ pueden desempeñar un papel clave inesperado en el autismo
Las mutaciones espontáneas que ocurren entre los genes son tan importantes en el autismo como las mutaciones espontáneas dentro de los genes, sugiere un nuevo estudio.
El estudio fue publicado el 27 de mayo en genética naturales el primero en estudiar el impacto de estas mutaciones «no codificantes» en el genoma completo de las personas con autismo.
Durante los últimos tres años, muchos equipos han secuenciado el ADN dentro y entre genes en personas con autismo. Sin embargo, clasificar los cientos de miles de mutaciones entre genes parece casi imposible porque los investigadores saben muy poco sobre estos segmentos de genes.
El nuevo estudio supera este desafío mediante el uso de métodos de aprendizaje automático. Los investigadores crearon un algoritmo que podía predecir si una mutación no codificante en particular alteraría la expresión de cualquier gen. Asigna a cada mutación una puntuación basada en la probabilidad y el daño de cada mutación.
«El enfoque único aquí es que, en lugar de solo contar las mutaciones, usamos un marco basado en el aprendizaje profundo para estudiar su impacto regulatorio», dijo la coautora principal Olga Troyanskaya, profesora de genómica integradora en la Universidad de Princeton en Nueva Jersey. «Todas las mutaciones no son iguales, y todos los efectos no son iguales» (Troyanskaya también trabaja en la Fundación Simmons, espectrola organización matriz. )
Uno de los puntos fuertes del estudio es que analizó las mutaciones espontáneas en todo el genoma, dicen los expertos.
Los esfuerzos anteriores para analizar las mutaciones no codificantes se han centrado en ciertas regiones, generalmente las más cercanas al gen, señaló Xin He, profesor asistente de genética en la Universidad de Chicago que no participó en el estudio.
«Aquí, solo el genoma completo, ves una señal clara», dijo. «Este es un resultado muy impresionante».
fuerza vinculante:
El equipo de Troyanskaya y sus colegas analizaron 7097 genomas completos de 1790 familias con un niño con autismo cuyos padres no estaban afectados y al menos un hermano no afectado. Encontraron decenas de miles de mutaciones espontáneas en niños con autismo, pero casi idénticas en hermanos no afectados. El algoritmo que crearon predice la probabilidad de que las mutaciones alteren regiones del genoma que controlan la expresión génica.
Luego, el equipo buscó en las bases de datos de mutaciones genéticas humanas para verificar si se sabía que alguna mutación estaba asociada con afecciones médicas o si tendía a aparecer en los controles. Agregaron toda esta información para generar una puntuación de impacto para cada mutación.
Los investigadores encontraron que, en promedio, los niños con autismo tenían puntajes de impacto más altos para las mutaciones no codificantes que sus hermanos no afectados.
En general, el análisis mostró que la mutación era responsable del 4,3 por ciento de los niños con autismo, lo que se compara con el 5,4 por ciento de las mutaciones nocivas dentro del gen.
El equipo también evaluó el efecto de la mutación en el ARN mensajero (ARNm), el intermediario entre los genes y las proteínas. Descubrieron que, en los niños con autismo, las mutaciones que dañan el ARNm tenían un mayor impacto que las mutaciones que afectaban al ADN.
«Es algo interesante», dijo Lucia Peixoto, profesora asistente de ciencias biomédicas en la Universidad Estatal de Washington en Spokane, quien no participó en el estudio. «No creo que muchas personas con autismo realmente vean el procesamiento del ARN como una vía importante».
Los investigadores encontraron que los genes más cercanos a las mutaciones no codificantes de alto impacto en niños con autismo tienden a expresarse en el tejido cerebral.
«Es fantástico ver múltiples líneas de evidencia que respaldan la idea de que una forma en que el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo son causados es al afectar elementos reguladores no codificantes en el cerebro en desarrollo», dijo Jeffrey Barrett, director científico de la compañía de biotecnología Genomics. por favor En Oxford, Inglaterra, no participó en el estudio.
Los genes vecinos también tienden a estar involucrados en procesos alterados en el autismo, como la señalización neuronal o la regulación de genes, las mismas vías que codifican la alteración mutacional.
El equipo también evaluó el efecto de las mutaciones de alto impacto en la expresión génica en células cultivadas. Descubrieron que, en la mayoría de los casos, las mutaciones parecían alterar la expresión génica.
El algoritmo se llama DeepSEA y está disponible en línea. Troyanskaya y sus colegas están aplicando su enfoque al genoma completo de personas con otras enfermedades, como la cardiopatía congénita.
Esta historia se publicó originalmente en Spectrum.
