Los científicos se sorprenden al descubrir que no hay dos neuronas genéticamente idénticas
Durante las últimas décadas, se han dedicado enormes esfuerzos a encontrar las raíces genéticas de los trastornos neurológicos que van desde la esquizofrenia hasta el autismo. Pero los genes seleccionados hasta ahora solo han proporcionado pistas aproximadas. Por ejemplo, incluso el factor de riesgo genético más importante para el autismo puede representar solo un pequeño porcentaje de todos los casos.
Gran parte de la frustración se deriva de la comprensión de que las mutaciones clave que aumentan el riesgo de enfermedades a menudo son raras porque es menos probable que se transmitan a las generaciones futuras. Las mutaciones más comunes confieren solo un pequeño riesgo (aunque estos riesgos se vuelven más significativos cuando se calculan en toda la población). Hay varios otros lugares para buscar cargas de riesgo faltantes, y recientemente ha surgido una posible fuente sorprendente: una idea que cambia los principios fundamentales de la biología y tiene a muchos investigadores entusiasmados con una nueva vía de investigación.
El dogma aceptado sostiene que, aunque cada célula del cuerpo contiene su propio ADN, las instrucciones genéticas en el núcleo de cada célula son las mismas. Pero una nueva investigación ahora prueba que esa suposición es incorrecta. Las células somáticas (no sexuales) en realidad tienen múltiples fuentes de mutaciones espontáneas, lo que hace que cada individuo contenga una gran cantidad de genomas, una condición a la que los investigadores se refieren como mosaicismo somático. «La idea era ciencia ficción hace 10 años», dice el bioquímico James Eberwine de la Universidad de Pensilvania. “Se nos dice que todas las células tienen el mismo ADN, pero ese no es el caso.” Es lógico pensar que el mosaicismo somático puede ser particularmente importante en el cerebro, sobre todo porque los genes neuronales son muy activos.
Un artículo publicado el 28 de abril en la revista Science por un grupo formado hace dos años, Brain Somatic Mosaic Network (BSMN), describe el uso de nuevas técnicas para explorar los patrones genéticos que se encuentran en cada célula. investigar qué vínculos, si los hay, vinculan tales mutaciones con diversos trastornos neurológicos. «El campo está lleno de interés en la exploración del mosaicismo, pero no hay dinero», dice Thomas Lehner, director de la Oficina de Coordinación de Investigación Genómica del Instituto Nacional de Salud Mental, que ahora proporciona a BSMN $ 30 millones en fondos para el primer tres años, dos de esos años han pasado.
El consorcio de 18 equipos de investigación en 15 instituciones de EE. UU. tiene acceso a datos post mórtem extraídos de personas sanas y otras con esquizofrenia, autismo, trastorno bipolar, síndrome de Tourette o epilepsia.Brain Tissue Bank. Cada equipo está trabajando con una muestra diferente. «Esto implica la aplicación y el desarrollo de muchas tecnologías nuevas, y una gran cantidad de datos se convertirán en un recurso», dijo Lehner. «También queríamos ver si había un vínculo con la nueva tecnología, por lo que alentamos a los investigadores a incluir bancos de cerebros de personas con diversos trastornos neurológicos».
Investigaciones anteriores del consorcio han confirmado que el mosaicismo es común. Un informe estima que puede haber cientos de cambios en una sola letra del código genético (variante de un solo nucleótido o SNV) en cada neurona del cerebro del ratón. El otro se encontró en más de 1.000 neuronas humanas. Estos hallazgos sugieren que el mosaicismo somático es la regla, no la excepción, y que el genoma de cada neurona puede diferir de la neurona a la que está conectada. Una de las principales causas de las mutaciones somáticas está asociada con errores en el proceso de replicación del ADN que se produce cuando las células se dividen: las células progenitoras neurales experimentan decenas de miles de millones de divisiones celulares durante el desarrollo del cerebro, proliferando rápidamente en el cerebro maduro para producir aproximadamente 80 mil millones de neuronas. La imagen de cada célula con copias del material genético de todas las demás comienza a desvanecerse, y por una buena razón. La secuenciación genética normalmente no captura mutaciones somáticas en todas las células. «Obtienes algún tipo de promedio para el genoma de una persona, pero eso no tiene en cuenta ninguna mutación específica del cerebro que esa persona pueda tener», dijo el autor principal del estudio, Michael McConnell, de la Universidad de Virginia.
Un estudio de 2022 encontró mutaciones somáticas en el cerebro de niños con hemimegalencefalia, un trastorno del desarrollo en el que un hemisferio se agranda, lo que provoca epilepsia y discapacidad intelectual. Estas mutaciones se encuentran en el tejido cerebral, pero no siempre en la sangre o en las células de las regiones cerebrales no afectadas y en un pequeño porcentaje (alrededor del 8 % al 35 %) de las células de las regiones afectadas. Después de que tales estudios demostraron que las mutaciones somáticas pueden conducir a la proliferación de poblaciones celulares específicas y provocar malformaciones corticales, los investigadores se preguntaron si las mutaciones somáticas también podrían desempeñar un papel en condiciones más complejas.
Las neuronas maduras dejan de dividirse y se encuentran entre las células más longevas del cuerpo, por lo que las mutaciones persisten en el cerebro. «En la piel o el intestino, las células se renuevan durante un mes o una semana, por lo que es poco probable que las mutaciones somáticas persistan a menos que formen cáncer», dijo McConnell. “Estas mutaciones están para siempre en tu cerebro.” Esto podría alterar los circuitos neuronales, aumentando el riesgo de trastornos neuropsiquiátricos. «En términos de enfermedades mentales, no sabemos mucho al respecto, y ese es principalmente nuestro objetivo [to find an answer]”, dijo McConnell. Para investigar, el consorcio secuenciará el ADN del cerebro a partir de muestras de pacientes y de control. «
Una pregunta aún por explorar es la posibilidad de mutaciones somáticas en genes asociados con trastornos cerebrales. El hecho de que genes específicos expliquen solo un pequeño porcentaje de casos puede deberse a que los investigadores se han centrado solo en la línea germinal (células sexuales), dijo McConnell. «Tal vez la línea germinal de la persona no tenga la mutación, pero cierto porcentaje de sus neuronas sí la tienen».El mosaicismo somático también puede contribuir a la neurodiversidad en general. «Esto podría explicar por qué todos somos diferentes: no se trata solo del medio ambiente o el genoma. Hay algo más», dice Alysson Muotri, neurocientífica de la Universidad de California en San Diego, que no forma parte del consorcio. «A medida que aprendemos más sobre el mosaicismo somático, creo que la contribución tanto al individual como al espectral [of symptoms] Por ejemplo, descubres el autismo y se vuelve claro. «
Las mutaciones somáticas pueden ocurrir en una variedad de situaciones. Pueden surgir durante la replicación del ADN o en respuesta al daño del ADN (causado por radicales libres o estrés ambiental) y mecanismos de reparación imperfectos. Además de los SNV, ocurren con frecuencia mutaciones llamadas indels, que implican la inserción y eliminación de pequeñas secuencias de ADN (a menudo decenas de nucleótidos). Las mutaciones más grandes y raras incluyen cambios estructurales en los cromosomas que se manifiestan como ganancias o pérdidas de cromosomas completos o variaciones en el número de copias (CNV), en las que se altera el número de repeticiones de tramos largos de ADN (que cubren múltiples genes). En el genoma, también hay elementos genéticos móviles que, casi como parásitos, saltan o se duplican y se insertan en otras partes del genoma, aparentemente para asegurar su supervivencia. Estas extrañas entidades son un área activa de investigación por derecho propio: son importantes aquí porque pueden causar mutaciones somáticas, incluido un tipo llamado inserciones de elementos genéticos móviles o MEI. Se activan de la misma manera que los genes implicados en la creación de nuevas neuronas, lo que las hace especialmente activas en el cerebro durante el desarrollo.
El documento describe tres métodos para estudiar estas mutaciones. El primero implica el uso de tecnología para secuenciar el genoma completo de grandes cantidades de tejido cerebral. Esta técnica puede detectar muchas variantes, pero los tipos más raros se diluyen por la gran cantidad de células en la mayor parte del tejido. «Las CNV grandes y los elementos móviles son más difíciles de detectar en tejido a granel que las SNV», dijo McConnell. Además, este enfoque no revela cómo las mutaciones difieren entre los tipos de células. Esto se puede abordar parcialmente mediante una técnica llamada agrupación de clasificación, que clasifica las neuronas de los tipos de células que de otro modo no serían deseados. Sin embargo, el desarrollo reciente más importante que ha ayudado al consorcio es el advenimiento de tecnologías que permiten secuenciar los genomas de células individuales. «Al acceder a celdas individuales, podemos comparar [what we find] Di a las celdas vecinas: ‘¡Ajá, son diferentes! Este es un avance que realmente nos lleva hacia adelante”, dijo Muotri. “Estoy muy emocionado, este es el comienzo de algo completamente nuevo en biología y neurociencia. «
La financiación del proyecto continuará hasta 2022 y todos los datos se harán públicos, en el caso de algunos resultados, en un plazo de 12 a 24 meses. «Se generarán alrededor de 10.000 conjuntos de datos de secuenciación, que pondremos a disposición en una base de datos para que la comunidad científica profundice», dijo McConnell. También se planean colaboraciones con otras iniciativas del NIMH, incluido BrainSpan para mapear la expresión génica durante el desarrollo del cerebro y psychENCODE (Modificaciones de ADN impulsadas por el medio ambiente que afectan la actividad genética sin alterar el código genético) para mapear el epigenoma cerebral. «Esto debería iniciar un importante campo de investigación», dijo Lehner. «Esperamos que nos brinde una comprensión del mosaicismo en el cerebro y una idea del impacto del mosaicismo en los trastornos mentales, pero no espero tener todas las respuestas». para terapéutica Una gama de enfermedades difíciles de tratar.
«Esta es una investigación exploratoria; estamos aprendiendo sobre este fenómeno», dijo Muotri. Su significado no está claro, pero «al descubrir cómo funciona, podemos revelar nuevas oportunidades terapéuticas».
