Los desarrolladores de la vacuna COVID-19 buscan anticuerpos ‘inofensivos primero’

La pandemia de coronavirus le ha dado al mundo una mirada rápida a las complejidades de la inmunología. La «inmunidad colectiva» y las «pruebas serológicas» se han convertido en términos familiares. El frente y el centro de estos conceptos son los anticuerpos. Estas proteínas inmunitarias, que suelen emerger en la segunda o tercera semana después de la infección, se adhieren a los invasores y evitan que se cuelen en las células del cuerpo. Si aparecen anticuerpos contra un virus específico en la muestra de sangre, su presencia puede confirmar una respuesta inmune para prevenir la reinfección.

Obtener los anticuerpos correctos para desarmar al SARS-CoV-2, el virus responsable de la pandemia actual, es el objetivo de docenas de desarrolladores de vacunas, algunos de los cuales han lanzado ensayos en humanos en un tiempo récord. Pero los funcionarios de salud pública y los científicos advierten que no se debe actuar demasiado rápido. En casos raros, estos defensores inmunitarios exacerban la enfermedad en lugar de prevenirla.

En las primeras etapas de la fabricación de una vacuna contra el COVID-19, ese temor aún no se ha materializado. Los fabricantes de vacunas, sin embargo, no ven el obstáculo como puramente teórico, basado en estudios relacionados con brotes de coronavirus anteriores.

Normalmente, el SARS-CoV-2 y el anterior coronavirus SARS-CoV relacionado ingresan a las células a través de un sitio de acoplamiento: un receptor de superficie celular llamado ACE2. Las vacunas que brindan la inmunidad buscada generan anticuerpos «neutralizantes» contra proteínas virales que bloquean la entrada de patógenos a través del portal ACE2.

Pero el hecho de que un anticuerpo pueda evitar que un virus ingrese a las células en una placa de laboratorio no significa necesariamente que se comportará de esa manera en el cuerpo, dice la inmunóloga Akiko Iwasaki de la Universidad de Yale. En un escenario que describió en una revisión reciente de Nature Reviews Immunology, los anticuerpos ocasionalmente pueden ayudar a los virus a invadir y detener las células inmunitarias que normalmente engullirían y ayudarían a eliminar el patógeno.

Si algunos de los anticuerpos producidos no se unen bien al virus, o en una concentración incorrecta, pueden agarrarlo y exacerbar la enfermedad a través de un proceso llamado mejora dependiente de anticuerpos (ADE). En ADE, los virus recubiertos de anticuerpos obtienen una entrada de «puerta trasera» a través de los receptores de anticuerpos en los macrófagos y otros miembros del equipo de limpieza de la célula, esencialmente, perdiendo la capacidad de las células que de otro modo podrían cortar los virus y procesarlos químicamente. Función. En algunos casos, este proceso desencadena una respuesta inflamatoria dañina.

De hecho, algunos patógenos, incluidos los coronavirus, parecen haber «encontrado una manera de usar anticuerpos como caballos de Troya» para infectar células que combaten enfermedades, dijo Iwasaki. Su laboratorio está trabajando para comprender los tipos de respuestas inmunitarias que ayudan a las personas a recuperarse de la COVID-19 frente a los tipos que conducen a la enfermedad.

A través de ADE, el virus puede desencadenar una sobreproducción de proteínas de señalización inflamatoria llamadas citoquinas, lo que lleva a una «tormenta de citoquinas» que promueve el síndrome de dificultad respiratoria aguda y daña el tejido pulmonar, dijo Iwasaki. Otras células inmunitarias llamadas neutrófilos también pueden causar problemas similares en algunos pacientes con COVID-19.

Los científicos aún no están seguros de si ADE realmente contribuye a la tormenta de citoquinas o al daño tisular relacionado con el sistema inmunológico en COVID-19. Vincularon los puntos basándose en estudios anteriores de vacunas experimentales contra brotes del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) y el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS), en los que algunos animales inmunizados desarrollaron una enfermedad más grave. Además, trabajos anteriores de Iwasaki y otros demostraron que los patógenos que ingresan a las células a través de la puerta trasera son desviados a distintos compartimentos celulares ricos en receptores que detectan amenazas microbianas y liberan moléculas asociadas con tormentas de citoquinas. «Este es un hecho bien conocido», dijo Iwasaki. «¿Por qué no se puede identificar el SARS-CoV-2 de esta manera?»

De hecho, algunos estudios de los primeros brotes de coronavirus no apoyan la idea de que los anticuerpos pueden desencadenar una patología inflamatoria a través de la selección de macrófagos. En un análisis de monos publicado el año pasado en JCI Insight, investigadores en China demostraron que los anticuerpos contra el SARS-CoV en el suero de animales vacunados fueron suficientes para desencadenar una lesión pulmonar en un grupo de animales no vacunados. Los anticuerpos transferidos empeoraron la enfermedad y parecieron cambiar los macrófagos pulmonares de un estado protector a uno patógeno, a juzgar por el examen de la actividad genética de las células inmunitarias.

ADE ha sido un problema sospechoso con otras vacunas. Ciertas vacunas contra el dengue y el RSV pueden causar reacciones inmunitarias graves. Los anticuerpos pueden estar entre los desencadenantes, pero los científicos de vacunas dicen que el daño tisular relacionado con el sistema inmunitario es un problema subyacente mayor. Los animales infectados con el virus del SARS sufrieron daño hepático y pulmonar causado por la respuesta inflamatoria después de la vacunación. Pero la ADE se ha documentado como un mecanismo en experimentos de laboratorio con placas de Petri, por lo que el fenómeno es «más teórico», dijo Peter Hotez, codirector del Centro para el Desarrollo de Vacunas del Texas Children’s Hospital, que está trabajando en su vacuna contra el SARS. sobre la creación de una vacuna contra el COVID-19.

Si bien los anticuerpos subóptimos pueden provocar inflamación y daño tisular, dijo que estos problemas también pueden ser causados ​​por una actividad anormal de las células T, otro combatiente de virus en el arsenal del sistema inmunitario. Las células T específicas del SARS-CoV-2 pueden ayudar a las personas a combatir el COVID-19 cuando funcionan normalmente, según un estudio publicado el 14 de mayo en la revista Cell.

Los científicos son muy conscientes de los peligros potenciales de ADE. Esto es «algo que podría suceder», dijo Paul Henri Lambert, científico de vacunas de la Universidad de Ginebra y asesor de la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI). «Pero en esta etapa, no tenemos evidencia de que esto sea un problema para una vacuna contra el SARS-CoV-2».

La biotecnología de Massachusetts Moderna anunció la semana pasada los resultados preliminares de un ensayo clínico inicial de su vacuna COVID-19 basada en ARN, que no encontró problemas de salud graves entre los participantes del estudio. Otra vacuna COVID-19 probada en un ensayo inicial en China parece ser segura y dio positivo en algunos de los 108 participantes del estudio, según un estudio publicado el 22 de mayo en The Lancet.Se produjeron anticuerpos neutralizantes.

Se han probado varias vacunas COVID-19 adicionales en primates no humanos. Uno fue hecho con un virus inactivado por investigadores chinos, quienes informaron el 6 de mayo que la dosis más alta brindaba protección. El equipo analizó cuatro monos siete días después de la infección por SARS-CoV-2 y no encontró evidencia de exacerbación de la enfermedad. El 13 de mayo, se publicó en el servidor de preimpresión bioRxiv un artículo no revisado por pares sobre una segunda vacuna, desarrollada con la proteína SARS-CoV-2 responsable de la entrada del virus en las células huésped. Tampoco mostró signos de mejora de la enfermedad. En un estudio del 20 de mayo en macacos inmunizados con otra vacuna candidata, una vacuna de ADN, los científicos informaron que «no observaron ninguna mejora incluso con construcciones de vacunas subóptimas que no lograron conferir protección contra la enfermedad clínica».

Stanley Perlman, médico e inmunólogo viral de la Universidad de Iowa, forma parte del comité de vacunas contra el COVID-19 formado por los Institutos Nacionales de Salud y la Organización Mundial de la Salud. Dijo que los comités habían discutido a fondo los posibles riesgos de ADE. Pero dada la urgencia de la pandemia, Perlman agregó: «La gente decía que teníamos que vacunarnos ayer. Por otro lado, la gente decía: ‘Oh no, tenemos que tener mucho cuidado. No podemos abrir el país hasta que tengamos inmunidad colectiva. Entonces se convierte en una pregunta difícil: ¿Cuál es el curso de acción más correcto?»

La verdadera pregunta es si la vacuna COVID-19 causará ADE cuando se administre a cientos de miles de personas. Los investigadores tienen preocupaciones similares y están probando si el plasma de pacientes recuperados puede tratar de manera segura a los pacientes hospitalizados. Hasta el momento, no se han informado ADE en un estudio nacional de 5000 pacientes que recibieron este plasma convaleciente, que se publicó en el servidor de preimpresión medRxiv el 14 de mayo.

El análisis de las respuestas inmunitarias en los primeros ensayos clínicos voluntarios y primates no humanos debería permitir la identificación de vacunas con posibles riesgos de mejora inmunológica antes de pasar a la siguiente fase de una investigación determinada, dijo Lambert. Hotez cree que será importante observar la ADE y la respuesta inflamatoria destructiva al inmunizar a los participantes del estudio en áreas donde circula el virus. «Si vas a ver un problema, ahí es donde lo vas a ver», dijo. «En las personas que se vacunan y luego se exponen al virus, es necesario controlar la función hepática y pulmonar para asegurarse de que no haya deterioro».

Además de las vacunas, el ADE puede afectar otros aspectos de la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2. El anestesiólogo de la Universidad de Stanford, Jorge Caballero, que prueba datos de tejidos y apoyo de ingeniería para la vigilancia de COVID-19, se pregunta si el proceso podría ser la base de otras manifestaciones de la enfermedad, incluidos los «dedos de los pies de COVID», la dificultad respiratoria asociada con la patología pulmonar que afecta a algunos niños de misteriosa inflamación. condiciones y enfermedades. Los datos emergentes «sugieren que el vínculo común (la navaja de Occam, por así decirlo) puede ser un fenómeno poco entendido llamado potenciación dependiente de anticuerpos», dijo.

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