Un fármaco reutilizado ofrece esperanza después de que fracasan muchos ensayos de Alzheimer
Todas las enfermedades neurodegenerativas implican la acumulación de formas tóxicas de proteínas naturales en el cerebro. Múltiples proteínas en un paciente a menudo son anormales y la misma proteína anormal puede estar involucrada en varias condiciones diferentes. Un culpable común es tau, que es anormal en una variedad de condiciones: encefalopatía traumática crónica, un trastorno neurodegenerativo causado por traumatismos craneales repetidos; un grupo de condiciones conocidas colectivamente como demencia frontotemporal; y la más famosa, la enfermedad de Alzheimer (EA).
Normalmente, tau estabiliza las estructuras dentro de las conexiones neuronales, llamadas microtúbulos, que facilitan la comunicación química entre las células. En estados de enfermedad, tau sufre cambios químicos, se deforma y se desprende de los microtúbulos. Estas versiones tóxicas se acumulan en estructuras llamadas «marañas neurofibrilares», lo que altera la capacidad de las células para comunicarse y puede desencadenar otras formas de daño, como la inflamación. Tau se asocia con la EA, pero se cree que las anomalías en otra proteína, la beta-amiloide, son los desencadenantes iniciales de una cascada de eventos biológicos, incluida la patología tau, que inician la neurodegeneración. Esta es la razón por la cual la mayoría de los medicamentos para la EA desarrollados hasta la fecha tienen como objetivo el amiloide, aunque tau ha recibido una atención cada vez mayor debido a que múltiples medicamentos destinados a eliminar el amiloide han fallado.
Un nuevo estudio, publicado el miércoles en Ciencia Medicina Traslacional, lo que sugiere que el fármaco existente lonafarnib podría reutilizarse para tratar enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau. Un equipo de investigadores dirigido por el neurocientífico Kenneth Kosik de la Universidad de California en Santa Bárbara descubrió que el fármaco tenía un efecto beneficioso sobre la patología relacionada con tau en ratones si se administraba temprano durante un largo período de tiempo. También encontraron evidencia de que funciona a través de un mecanismo biológico previamente desconocido. «Esto abre un camino completamente inesperado para la degradación de tau», dice Kosik, investigador de tau desde hace mucho tiempo. «No tenemos todos los detalles moleculares, pero como lugar para observar, está lleno de nuevas oportunidades».
La última gran esperanza de un gran avance en el alzhéimer prácticamente se desvaneció la semana pasada, cuando la compañía farmacéutica Biogen anunció que detendría dos ensayos clínicos en etapa avanzada del tratamiento con aducanumab para el alzhéimer. El fármaco es un anticuerpo diseñado para eliminar las «placas» amiloides que se encuentran en los cerebros de los pacientes de Alzheimer. Se mostró prometedor en los resultados de las primeras pruebas, pero, como muchos antes, ha caído hasta el último obstáculo. «Dados los contratiempos que hemos tenido recientemente y los muchos contratiempos que los precedieron, el campo está un poco ansioso por encontrar nuevos enfoques para el amiloide», dijo Kosik. «Creo que aumentará el interés en tau».
El equipo primero descubrió que lonafarnib reducía la tau anormal en cultivos celulares, luego pasó a probarlo en ratones diseñados para tener una versión mutada del gen tau humano. Estos ratones, que se usan comúnmente como modelos de demencia frontotemporal, comienzan a desarrollar patología tau, inflamación cerebral y problemas de comportamiento alrededor de las 10 semanas de edad y, a las 20 semanas, estos problemas han alcanzado una etapa avanzada. Los investigadores comenzaron a administrar lonafarnib a los ratones a las 10 semanas con un uso intermitente de 5 días, 5 días de descanso y luego los evaluaron a las 20 semanas. Este tratamiento redujo significativamente los comportamientos anormales en los ratones no tratados, como los círculos persistentes y la falta de un comportamiento de anidamiento normal. «Tuvo un impacto bastante grande», dijo Kosik. «A las 20 semanas, todos los animales de control estaban muy enfermos, mientras que nuestro [treated mice] no. También redujo las anomalías de tau, la formación de ovillos, la atrofia cerebral y la inflamación.»Nos sorprendió mucho encontrar muy poca deposición de ovillos de tau. Y hubo una reducción en la inflamación cerebral conocida como microgliosis», dijo Kosik, pero no se eliminó. .»
El fármaco parece funcionar de manera bastante diferente a los enfoques anteriores, al activar el sistema de eliminación de desechos celulares para descomponer las proteínas tóxicas. Las estrategias anteriores han incluido la reducción de la producción de tau, la prevención de su agregación o la desactivación de la expresión del gen tau. Estos esfuerzos han tenido un éxito mixto, pero los nuevos hallazgos significan que el propio sistema de la célula podría ser reclutado para eliminar la forma patológica de tau. «Este enfoque tiene mucho sentido», dice Eckhard Mandelkow, neurocientífico del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas que no participó en el estudio.
Estos procesos de limpieza, conocidos colectivamente como autofagia, transportan desechos celulares a compartimentos en la célula llamados lisosomas, que descomponen la basura en sus partes constituyentes para su reciclaje. El equipo demostró que las tres «vías» de autofagia conocidas se vieron afectadas por lonafranib, lo que sugiere que el fármaco puede ejercer sus efectos beneficiosos al afectar la actividad lisosomal. No está claro exactamente cómo lo hace, pero parece involucrar una proteína llamada Rhes.
Lonafranib bloquea una enzima llamada farnesiltransferasa que normalmente promueve la actividad de una clase de proteínas, incluida Rhes, que están involucradas en la progresión del ciclo de eventos que conducen a la división celular. Es por ello que los inhibidores de esta enzima, como el lonafranib, se han probado como fármacos anticancerígenos. Aún no se ha determinado por qué evitar que Rhes interactúe con las células mejora la actividad lisosomal, pero el equipo de Kosik quiere explorar esta cuestión a continuación.
Los investigadores tenían otras razones para pensar que lonafranib funciona al afectar a Rhes, no solo notando que es uno de los principales objetivos de la enzima bloqueada por el fármaco. Primero, cuando analizaron qué genes estaban interrumpidos en líneas de células madre de personas con mutaciones tau, RASD2 Apareció el gen que codifica Rhes. En segundo lugar, los investigadores manipularon genéticamente los niveles de Rhes directamente en el cerebro del ratón. Descubrieron que la reducción de Rhes reprodujo los efectos que lograron con el tratamiento con lonafranib. Esta observación sugiere que el fármaco reduce los niveles de Rhes, lo que a su vez activa de alguna manera la actividad lisosomal, que luego elimina la dañina molécula tau. «Es una hipótesis terapéutica interesante», dijo Larry Reflow, director de descubrimiento y desarrollo de fármacos para el Alzheimer en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, parte de los Institutos Nacionales de Salud, que no participó en el estudio.
Lonafarnib se ha estudiado ampliamente en la investigación del cáncer y la FDA lo ha calificado como una terapia innovadora para la hepatitis D. * El medicamento ya tiene un perfil de seguridad significativo [profile] En una población de pacientes diferente, es atractivo reutilizarlo para tratar las taupatías”, dijo Refolo. Una advertencia importante es que el medicamento solo tuvo estos efectos cuando se administró temprano. Aquellos que comenzaron el tratamiento a las 20 semanas No se observó ningún beneficio en los ratones. retrasó el inicio, pero no revirtió la patología», dijo Mandelko. «Sin embargo, este sería un paso importante, ya que un retraso importante permitiría a los pacientes prolongar sus vidas significativas, un objetivo que ha estado en la agenda de los NIH durante mucho tiempo. «
Una posibilidad intrigante tiene que ver con el descubrimiento del equipo de que los niveles de Rhes se reducen en lugar de elevarse en las líneas de células madre humanas con tau mutante. «Creemos que la razón por la que disminuye es que estas células detectan tau anormal y se autorregulan para reducir los niveles de Rhes como un medio para activar la autofagia y eliminar la proteína anormal», dijo Kosik. “Rhes parece estar regulando los niveles de tau hasta que se supera esta capacidad.” Esto significa que las células pueden sentir incluso niveles muy bajos de tau anormal. «Si tenemos razón», añade, «el sistema lisosomal podría incluso detectar moléculas de tau anormales individuales e iniciar un sistema para eliminarlas». Si este argumento es correcto, comprender cómo funciona este proceso puede conducir a un nuevo enfoque para Detección temprana y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Kosik cree que la biología celular detallada involucrada en este estudio debe explorarse completamente antes de emprender ensayos clínicos para tau. El principal enfoque actual es apuntar a tau con anticuerpos. «Realmente espero que las personas tau no cometan el mismo error que las personas amiloides, haciendo muchos ensayos de anticuerpos tau antes de que realmente sepamos si están atacando al objetivo correcto», dijo Kosik. «No sabemos sobre amiloide, y no sabemos sobre tau».
Tau puede tomar muchas formas, y la evidencia reciente publicada por el grupo del genetista Michel Goedert en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, sugiere que diferentes formas se dirigen a diferentes condiciones. Tau también existe en forma soluble (líquido) e insoluble (precipitado sólido). «Ni siquiera sabemos cuál es la forma tóxica todavía», dijo Kosik. Además, incluso si se identifica la molécula correcta, los investigadores no saben si el anticuerpo realmente tiene acceso a la molécula en cuestión. «Hay muchas razones por las que no tenemos suficiente conocimiento para invertir cientos de millones de dólares en pruebas de anticuerpos tau», dijo Kosik. «Y experimentar la misma baja moral que el amiloide».
*editar’s Nota (28/3): Esta historia fue editada después de su publicación. Declaró incorrectamente que lonafarnib fue aprobado para la hepatitis D pero no se usó.
