Enorme estudio cerebral revela red genética ‘oculta’ vinculada a enfermedades mentales
Se sabe que los trastornos cerebrales como la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista tienen un componente genético, pero determinar cómo las variantes genéticas conducen a la enfermedad ha sido un gran desafío. Ahora, algunos hallazgos iniciales del análisis genómico más completo del cerebro humano han revelado las raíces de estas enfermedades.
Los hallazgos incluyen elementos ocultos en la «materia oscura» del genoma que parecen regular la expresión génica. Los investigadores también descubrieron redes de genes previamente desconocidas y elementos ocultos que podrían contribuir a las posibilidades de desarrollar tales enfermedades.
«No pretendemos haber descubierto los mecanismos subyacentes de estas enfermedades, o cómo se van a diseñar fármacos, de la forma más lejana posible, pero destacamos los genes, las vías y los tipos de células que están involucrados en estas enfermedades», dijo Mark Gerstein, MD, PhD, de Conn. Un biofísico molecular de la Universidad de Yale en New Haven, quien participó en varios estudios sobre el proyecto, algunos de los cuales se publicaron esta semana en Ciencias.
A diferencia de las enfermedades causadas por mutaciones en un solo gen, como la fibrosis quística o algunos tipos de distrofia muscular, los trastornos neuropsiquiátricos, incluida la esquizofrenia, involucran cientos de genes que interactúan con factores ambientales. La contribución de cada gen al riesgo general de enfermedad es pequeña.
Durante la última década, los científicos han identificado muchas variantes genéticas asociadas con tales enfermedades. Pero en muchos casos, no está claro cómo los cambios de secuencia alteran la función del gen, si es que lo hacen. «Por lo general, cuando hacemos investigación genética, podemos encontrar 50 variantes genéticas relacionadas, todas agrupadas en la misma región del genoma, y tal vez solo una de ellas afecte directamente el riesgo de enfermedad», dice el psiquiatra Michael O’Donovan. Genetista de la Universidad de Cardiff, Reino Unido.
Para complicar las cosas, algunas de estas variantes se encuentran en regiones de ADN que no codifican proteínas. Hasta hace unos años, los científicos pensaban que estas áreas eran tierras baldías. Pero dentro se encuentra el código de los elementos que regulan la expresión génica, como los factores de transcripción y los microARN, que también pueden tener un efecto poderoso sobre el riesgo de enfermedad de una persona.
más allá de los genes
El consorcio PsychENCODE, fundado por los Institutos Nacionales de Salud en 2015, tiene como objetivo vincular estas asociaciones genéticas con cambios reales en la función de los genes tomando muestras de tejido cerebral de miles de cadáveres y estudiándolas utilizando múltiples genomas. tecnología de secuenciación. «sabemos [common neuropsychiatric] Las enfermedades son extremadamente hereditarias, pero las personas todavía no tienen una buena comprensión de los mecanismos; el objetivo es usar la genómica funcional para tratar de averiguar qué está pasando», dijo Gerstein.
Uno de esos estudios combinó múltiples tipos de datos de secuenciación del tejido cerebral de 1.866 personas fallecidas, así como tipos de células cerebrales individuales. Estudios previos han revelado diferencias generalizadas en la expresión génica entre cerebros, pero al comparar datos de secuenciación de tipos de células específicos con datos de secuenciación de todo el cerebro, el equipo determinó que alrededor del 90 por ciento de esta diferencia está relacionada con diferentes células en cerebros individuales. las proporciones de los tipos están relacionadas, algo que parece cambiar con cosas como la edad y el autismo. «Incluso podríamos identificar variantes genéticas clave asociadas con el aumento de estos tipos de células», dijo Gerstein.
Los investigadores también utilizaron los datos para mapear vínculos entre genes específicos y variantes de ADN no codificantes previamente asociadas con trastornos neuropsiquiátricos. Esto redujo la búsqueda de genes que realmente afectan la función de los genes y parecen contribuir directamente a trastornos como la esquizofrenia. «Algunos de estos genes y tipos de células son bien conocidos, pero también hemos descubierto algunos genes y tipos de células nuevos que las personas podrían seguir», agregó Gerstein.
cerebro en crecimiento
Gerstein y sus colegas también exploraron cómo se expresan los genes, las modificaciones químicas o «epigenéticas» de los genes que pueden alterar su expresión, la regulación de varias regiones del cerebro usando muestras de tejido y células individuales tomadas de 60 cerebros. Los componentes cambian durante el desarrollo del cerebro. Descubrieron que los mayores cambios en la expresión génica ocurrieron durante el desarrollo fetal y la adolescencia, que se sabe que son períodos críticos del desarrollo del cerebro.
Durante estos períodos, los genes previamente asociados con el riesgo de enfermedades neuropsiquiátricas parecían formar redes en ciertas regiones del cerebro. Esto podría proporcionar nuevos conocimientos sobre cuándo y dónde se estudian y modelan estos mecanismos de la enfermedad, dijo el neurocientífico de Yale Nenad Sestan, cuyo laboratorio dirigió la investigación.
En otro artículo, otros miembros del Consorcio PsychENCODE se centraron en el papel potencial que la ganancia o pérdida de grandes fragmentos de secuencias de ADN llamadas variaciones del número de copias (CNV) puede desempeñar en los trastornos neuropsiquiátricos. Estudios previos han demostrado que las CNV raras pueden influir fuertemente en el riesgo de esquizofrenia, aunque el mecanismo por el cual lo hacen no está claro.
«En el pasado, nos enfocamos en las CNV que afectan los genes que codifican proteínas, pero hay un punto ciego en las regiones que contienen ARN largos no codificantes, conocidas como CNV», dijo Chunyu Liu, experto en psiquiatría y ciencias del comportamiento en SUNY Upstate. en Syracuse, Nueva York.La Universidad de Ciencias Médicas dirigió el estudio. Aunque estas moléculas no han mostrado potencial para codificar proteínas, algunas de ellas todavía son capaces de regular la expresión génica y pueden contribuir por sí mismas al riesgo de esquizofrenia.
Liu y sus colegas analizaron tejido cerebral de 259 cadáveres, centrándose en ARN largos no codificantes (lncRNA) en 10 regiones eliminadas de CNV previamente asociadas con un mayor riesgo de esquizofrenia, para ver si la expresión de alguno de ellos con genes codificadores de proteínas, esto podría sugerir una relación. Esto los llevó a descubrir varios lncRNA que sospechaban que podrían ayudar a regular la expresión génica.un llamado DGCR5Otros experimentos con células progenitoras neuronales demostraron que es un centro para varios genes relacionados con la esquizofrenia, lo que puede explicar por qué su eliminación se asocia con un mayor riesgo de padecer la enfermedad.
En un estudio relacionado, Liu y sus colegas analizaron tejido cerebral de pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar y controles sanos. Buscaron microARN cuya expresión estuviera asociada con genes que codifican proteínas. Esto los llevó a una red de microARN, factores de transcripción y genes que parecían trabajar juntos para influir en el riesgo de esquizofrenia. Al centrarse en estas redes, en lugar de centrarse simplemente en la influencia de genes individuales, Liu espera mejorar la comprensión de las causas subyacentes de trastornos complejos como la esquizofrenia. Aun así, enfatiza, este es solo el comienzo de un largo viaje para comprender cómo la variación en estas regiones afecta la expresión génica y cómo eso a su vez conduce al riesgo de enfermedad.
O’Donovan estuvo de acuerdo. «Estas publicaciones son importantes, pero no brindan respuestas definitivas sobre cómo los cambios genéticos conducen a enfermedades cerebrales», dijo. «Estos son pasos bastante importantes, pero son solo pasos, aunque esperamos que más trabajo de este tipo nos ayude a vincular la genética con la biología de estas enfermedades».
Este artículo se reproduce con permiso y se publicó por primera vez el 13 de diciembre de 2018.
