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Terapia celular 2.0: Reprogramación de las propias células del cerebro para tratar la enfermedad de Parkinson

Medicamentos como la levodopa han sido el estándar de oro para tratar la enfermedad de Parkinson durante los últimos cinco años. Estos medicamentos pueden reducir los síntomas motores de la enfermedad, pero ninguno de ellos puede curarla. Las personas con enfermedad de Parkinson continúan perdiendo neuronas de dopamina que son fundamentales para los centros de control motor del cerebro. Finalmente, el medicamento se volvió ineficaz y los temblores del paciente empeoraron. Pierden el equilibrio y sus piernas se vuelven débiles y rígidas.

Para reemplazar las neuronas de dopamina perdidas, los científicos han comenzado a investigar la terapia con células madre como un tratamiento potencial o incluso una cura. Pero las células embrionarias y las células madre adultas han resultado difíciles de aprovechar y trasplantar al cerebro.

Ahora, un estudio del Karolinska Institutet en Estocolmo ha demostrado que los propios astrocitos del cerebro (células que normalmente sostienen y hacen crecer las neuronas) pueden ser inducidos para producir una nueva generación de neuronas dopaminérgicas. Según los investigadores, las células reprogramadas exhiben múltiples propiedades y funciones de las neuronas de dopamina nativas y pueden alterar el curso de la enfermedad de Parkinson. «Puedes reprogramar directamente las células que ya están dentro del cerebro y cambiar la función de una manera que mejore los síntomas neurológicos», dijo el autor principal Ernest Arenas, profesor de bioquímica médica en la Universidad Karolinska. Anteriormente, los científicos tenían que convertir células especializadas como las neuronas en células pluripotentes antes de poder desarrollar otra célula especializada, dijo. Es como tener que borrar todas las instrucciones escritas sobre cómo debe desarrollarse una célula y qué se supone que debe hacer, y luego escribirlas de nuevo. Pero Arenas y su equipo encontraron una forma de convertir las instrucciones en un conjunto diferente de comandos sin borrarlos.

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Al agregar un cóctel de tres genes y una pequeña molécula de ARN (NEUROD1, ASCL1, LMX1A y miR-218, respectivamente), los investigadores obligaron a los astrocitos a convertirse directamente en neuronas de dopamina. En la cultura, una vez que los astrocitos humanos se reprogramaron con éxito de esta manera, se veían y se comportaban como neuronas dopaminérgicas normales del mesencéfalo. Las células reprogramadas desarrollan axones, las fibras largas que se conectan a otras neuronas, disparan señales eléctricas y liberan dopamina.

En ratones, los investigadores primero destruyeron las neuronas de dopamina en una parte del cerebro para crear un modelo de la enfermedad de Parkinson. Luego inyectaron la mezcla de genes en el cerebro y observaron a los ratones caminar en una cinta diminuta. En cinco semanas, los ratones comenzaron a caminar más rectos, con movimientos más coordinados y una mejor postura.

Los resultados, publicados hoy en Nature Biotechnology, abren la puerta a nuevos tratamientos para la enfermedad de Parkinson. La transformación directa de astrocitos ya presentes en el cerebro del paciente podría eliminar la necesidad de encontrar células donantes y evitar el riesgo de inmunosupresión de las células trasplantadas. Estas terapias también producen proteínas involucradas en los procesos celulares normales y, por lo tanto, es menos probable que causen efectos secundarios que los medicamentos actuales. «Es como las células madre 2.0. Es el enfoque de próxima generación para la terapia con células madre y la medicina regenerativa. Millones de personas en todo el mundo sufren de la enfermedad de Parkinson». o más pastillas al día en las últimas etapas de la enfermedad, las personas pueden reducir la cantidad de medicación que tienen que tomar, incluso a cero.

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Pero hay algunas advertencias: «Desafortunadamente, esto no detendrá la progresión de la enfermedad de Parkinson», advierte Baker. Si los pacientes pierden más neuronas de dopamina a medida que avanza la enfermedad, es posible que los científicos o los médicos tengan que repetir el proceso de reprogramación de las células de reemplazo. Y la enfermedad a menudo no solo afecta a las neuronas de dopamina. La enfermedad de Parkinson se acompaña de una serie de síntomas no motores, que incluyen deterioro cognitivo, depresión, complicaciones gastrointestinales y disfunción autonómica. «Mejorar el rendimiento atlético es solo la mitad de la batalla», dijo Baker.

Los investigadores deben asegurarse de que la mezcla de genes agregados esté estandarizada y produzca células robustas en pruebas posteriores. También deben verificar que el proceso no altere otras células del cerebro antes de que esté listo para los ensayos clínicos en humanos. Hasta ahora, solo se han realizado ensayos pequeños de trasplantes de células madre y fetales, y los resultados han sido mixtos, dijo Baker. Pero agregó que aunque esta técnica de reprogramación directa se está desarrollando en paralelo con las terapias basadas en células madre, podría ser instructiva y podría mejorarse a partir de ensayos clínicos para eventualmente reemplazar las terapias con células madre en la próxima década. «Esta es una idea del futuro del tratamiento del Parkinson».

*Nota del editor (11/04/17): Esta oración se editó después de la publicación para actualizar el pie de foto de James Beck.

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