Una búsqueda de 40 años descubre la proteína del «santo grial» de la audición

Durante décadas, la delicada y compleja máquina del oído interno se negó a revelar sus secretos. El misterio tiene que ver con cómo nuestros oídos convierten la energía mecánica de las ondas de sonido y los movimientos de la cabeza en señales eléctricas, un paso esencial en el proceso de crear audición y equilibrio.

Este proceso, llamado transducción, también ocurre en otros sistemas sensoriales. En la vista, el tacto, el gusto y el olfato se han identificado moléculas clave. Pero escuchar resultó más desafiante. El oído interno, que contiene un pequeño subconjunto de células receptoras de otros sistemas, es difícil de alcanzar. Los neurocientíficos auditivos consideran el descubrimiento de proteínas en el proceso de transducción del «santo grial» del campo.

A partir de esta semana, la larga búsqueda ha terminado.Investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard neuronas Una proteína sensora que han sospechado durante mucho tiempo, el canal transmembrana 1 (TMC1), es de hecho fundamental para convertir el sonido o el movimiento en señales eléctricas. «Responde a una pregunta de larga data sobre cómo funcionan realmente las células ciliadas del oído interno», dijo el neurobiólogo de Harvard David Corey, coautor principal del nuevo artículo. «Creemos que TMC1 es fundamental, pero creemos que nuestro trabajo realmente lo confirma sin lugar a dudas».

Cuando la energía del sonido llega al oído interno, dobla los diminutos haces de células ciliadas que recubren la cóclea en forma de caracol; este movimiento envía impulsos eléctricos al cerebro. Trabajando con ratones, el equipo de Harvard descubrió que el gen TMC1 codifica una proteína que crea un agujero en la membrana de las células ciliadas que permite el paso de iones. Conocido como canal iónico, el agujero actúa esencialmente como una puerta mecánica que se abre y se cierra en respuesta al sonido. «TMC1 es Este Los canales de iones en realidad hacen el trabajo de convertir los estímulos de sonido en señales eléctricas”, dijo Jeffrey Holt, neurocientífico auditivo de la Universidad de Harvard y coautor principal del nuevo artículo. “Es el corazón del proceso. «

Muchos en el campo están de acuerdo en que los resultados son decisivos y todos están de acuerdo en que se trata de un gran avance. «En términos de biología básica, este trabajo es realmente una obra maestra y será una parte muy importante para avanzar en la comprensión de las diversas causas de la sordera», dijo Peter Barr-Gillespie, profesor de otorrinolaringología y director del centro. Programa de Restauración de la Audición de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón, que no participó en el estudio. Aunque Barr-Gillespie dice que el trabajo casi lo convenció de la importancia central de TMC1, todavía ve espacio para el escepticismo. «No creo que hayan probado su punto al 100 por ciento».

Stefan Heller, un neurocientífico de Stanford que no participó en el estudio, comentó después de leer el estudio que los hallazgos brindan una importante adición para comprender cómo funciona el oído interno: «Finalmente llegamos al punto en el que la función de varios miembros. Parte del La maquinaria de conmutación se está dilucidando actualmente y ahora es importante descubrir cómo estas partes separadas funcionan juntas y si los componentes aún faltan. Esto es sin duda importante en relación con la biología sensorial auditiva y del equilibrio. Momento emocionante de descubrimiento».

El debate sobre TMC1 ha existido durante mucho tiempo. El gen se descubrió por primera vez en 2002 sobre la base de mutaciones en humanos y ratones, que conducen a la sordera. (Alrededor del 2 al 8 por ciento de los casos de sordera son causados ​​por mutaciones en TMC1). Los científicos sabían que el gen desempeñaba un papel en la transducción, pero los detalles no estaban claros. En 2011, Holt y sus colegas plantearon la hipótesis de que TMC1 en realidad podría formar el canal de iones necesario para la transducción. El nuevo artículo proporciona lo que Holt llama «pruebas contundentes» de que tienen razón.

Corey, Holt, el autor principal Bifeng Pan y sus colegas aún no han determinado con precisión la estructura de TCM1. (Está en la lista de deseos de Barr-Gillespie, y es algo en lo que Holt y Corey están trabajando ahora). En cambio, basándose en una serie de experimentos bioquímicos, concluyeron que TMC1 puede ser un pariente lejano de otra proteína del canal iónico, TMEM16, sobre la cual sabemos saber es mucho más que eso. Usando la estructura de TMEM16 como guía, pudieron predecir dónde buscar agujeros en TMC1. Luego hicieron mutaciones específicas en 17 ubicaciones posibles diferentes en los oídos de ratones recién nacidos para ver si esto cambiaba las propiedades de las células ciliadas sensoriales. «Descubrimos que cuando modificamos [the mutations]casi todo el mundo ha cambiado la forma en que los iones llegan a las células ciliadas», dijo Corey.

Además de los avances en biología básica, estos hallazgos pueden conducir indirectamente a enfoques biológicos para restaurar la audición. «A medida que comenzamos a comprender cómo se ensambla todo en un sistema de trabajo, cuando una de sus partes se rompe, tenemos una mejor idea de cómo entrar y arreglarlo», dijo Corey. Tanto Holt como Corey están trabajando en la terapia génica para reemplazar o reparar los genes que causan la pérdida auditiva, incluido el TMC1. Otros científicos están estudiando la regeneración de células ciliadas para tratar la pérdida auditiva adquirida utilizando células madre y otras estrategias.

Una mejor comprensión del proceso de transducción también podría ayudar a abordar la pérdida de audición causada por la exposición al ruido o a fármacos ototóxicos, que representan aproximadamente la mitad de los 460 millones de casos en todo el mundo, dijo Barr-Gillespie. «Es probable que la forma en que se mantiene, ensambla y maneja la maquinaria de transducción a lo largo de la vida de un individuo también afecta la pérdida auditiva relacionada con la edad», dijo.

Si bien identificar TMC1 es un paso crítico para comprender la base molecular de la audición y el equilibrio, no es toda la historia. Hay una variedad de otras proteínas que Corey y Holt planean atacar a continuación. «Es como poner una gran pieza en el centro de un rompecabezas», dijo Corey. «Debería ser mucho más rápido ver cómo otras personas se unen».