La terapia experimental de Huntington se muestra prometedora en un pequeño ensayo
En un viernes reciente, la clínica del hospital bullía de actividad mientras se ponía el sol. «Muchos pacientes vienen sin cita», dice la neuróloga Sarah Tabrizi del University College London.
Esta no es solo la típica carrera posterior a las vacaciones. Tabriz sospecha que muchos se apresuraron el mes pasado después de enterarse de un nuevo tratamiento potencial para la enfermedad de Huntington, un trastorno cerebral que debilita el cuerpo y empaña el habla y el pensamiento, a veces en el cumpleaños número 30 de una persona poco después. Al igual que otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Lou Gehrig, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington no tiene cura. Durante décadas, las empresas de biotecnología han invertido miles de millones de dólares en el desarrollo y prueba de medicamentos para estas condiciones devastadoras, solo para provocar una tormenta de decepción. Sin embargo, en diciembre, surgió un rayo de esperanza cuando una empresa de California publicó los resultados preliminares de su pequeño estudio de Huntington.
Los resultados de este ensayo clínico inicial aún no se han presentado ni informado en una reunión médica. Pero algunos investigadores están cada vez más convencidos de que el fármaco debería ser eficaz contra la enfermedad de Huntington y otras enfermedades con claras raíces genéticas. Los datos iniciales fueron lo suficientemente prometedores como para convencer a Roche de obtener la licencia del medicamento de Ionis Pharmaceuticals, con sede en California, que patrocinó el ensayo más reciente sobre la enfermedad de Huntington. El gigante farmacéutico pagó a Ionis 45 millones de dólares por los derechos para realizar más investigaciones y trabajar con los reguladores para llevar la terapia experimental al mercado.
La enfermedad de Huntington es hereditaria: la copia del gen de uno de los padres garantiza que una persona desarrollará la enfermedad. Cada caso se remonta a un montón de letras de código de ADN repetidas en un solo gen llamado HTT. Las células cerebrales convierten el galimatías genómico en proteínas deshonestas que hacen cosas malas dentro de las células nerviosas y, en última instancia, causan síntomas, como movimientos involuntarios. La mayoría de los medicamentos experimentales se enfocan en el comportamiento incorrecto de las células. Pero el diseño de medicamentos puede ser complicado si los investigadores no están seguros de cuáles de estos problemas, si es que hay alguno, realmente causan la enfermedad y cuáles actúan antes o después en el proceso.
Con el enfoque de Ionis, nada de esto importa. Los medicamentos en cuestión primero intentan evitar que las células produzcan la proteína mutante. El ADN en el núcleo generalmente se compone de moléculas de doble cadena llamadas nucleótidos. Los medicamentos de Ionis se denominan oligonucleótidos antisentido, que son fragmentos de ADN monocatenario. Detiene un paso intermedio en el proceso de producción de proteínas al unirse al material genético llamado ARN, evitando las instrucciones finales para producir la proteína Htt.
La estrategia de producción de utilizar fármacos de ADN modificado para desactivar los genes causantes de enfermedades neurodegenerativas lleva más de una década en desarrollo. Fue iniciado por el neurocientífico Don Cleveland de la Universidad de California, San Diego, y Richard Smith, director del Centro de Investigación Neurológica. Como asesor de Ionis, Cleveland recibió un premio Life Sciences Breakthrough de 3 millones de dólares en 2022 por un trabajo antisentido que demuestra que la reducción de los niveles de la proteína mutante puede ralentizar los laboratorios utilizados para estudiar las enfermedades de Huntington y Lou Gehrig. Enfermedades de los animales.
Un ensayo humano reciente dirigido por Tabriz reclutó a 46 pacientes con enfermedad de Huntington en etapa temprana en nueve sitios en el Reino Unido, Alemania y Canadá. Los investigadores inyectaron un fármaco antisentido o un placebo en el líquido cefalorraquídeo de las participantes del estudio, un procedimiento de 20 minutos similar al procedimiento que se utiliza para aplicar la epidural a las mujeres en trabajo de parto. En el ensayo de Huntington, los participantes recibieron inyecciones cada cuatro semanas durante tres meses y regresaron al laboratorio para realizar pruebas tres o cuatro meses después de la última dosis.
A pesar de los resultados prometedores de estudios anteriores en roedores y primates no humanos, quedan muchas incógnitas sobre las pruebas de estrategias antisentido en humanos. «No sabemos si [the drug] Entra en el cerebro”, dijo Tabrizi. “No sabemos si podemos desactivar los mensajes HTT. No sabemos si es seguro. «
Después de que se recolectó el líquido cefalorraquídeo de los participantes y se contaron las mediciones finales de Htt mutante, los resultados fueron claros: la terapia antisentido no solo fue segura y bien tolerada, sino que también redujo la orientación de las proteínas que causan enfermedades.
John Hardy, un neurocientífico del University College London que no participó en el estudio, encontró los resultados completamente inesperados. «La terapia antisentido en ratones con cerebros que pesan hasta 300 miligramos funciona muy bien», dijo. «Pero inyectar líquido cefalorraquídeo [in people] Y dejar que se propague en el cerebro lo suficiente como para suprimir la expresión génica…» Añadió: «Hace tres o cuatro años, no pensé que funcionaría, pero funcionó. Este podría ser un nuevo fármaco de aplicación universal. «
Parte del entusiasmo de Hardy proviene del reciente éxito de los fármacos antisentido en la atrofia muscular espinal (AME), un trastorno neuromuscular hereditario en los niños. Dos ensayos de AME se detuvieron en 2022 después de que un análisis mostró que los niños que tomaban el medicamento mostraron mejoras motoras tan dramáticas, y los reguladores consideraron poco ético mantener a algunos participantes con un placebo. Más tarde ese año, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó el medicamento nusinersen para la AME.
Debido a que los medicamentos antisentido se construyen a partir del mismo conjunto central de elementos (modificaciones químicas que estabilizan las cadenas de nucleótidos y ayudan a administrarlos dentro de las células), se pueden desarrollar más rápido que las terapias tradicionales dirigidas a proteínas. «Una vez que hayamos establecido los fundamentos, podemos aplicarlos al próximo fármaco y al siguiente fármaco», dijo Frank Bennett, vicepresidente senior de investigación de Ionis. “Realmente simplifica el proceso de desarrollo.” Además de Huntington, Ionis también está comenzando a probar tratamientos antisentido para ciertos tipos de Lou Gehrig y Alzheimer, con más ensayos planeados.
Tabriz dijo que el reciente éxito de Huntington «es el primer paso de un viaje». Próximos pasos: ensayo más grande en cientos de pacientes para ver si se reduce el Htt mutante La proteína ralentizó la progresión de la enfermedad y luego se probó en personas sanas con el gen HTT mutado para ver si el tratamiento antisentido podría prevenir por completo la enfermedad de Huntington.
