Posible terapia cerebral antienvejecimiento se muestra prometedora en ratones

Brotho, uno de los tres dioses del destino en la mitología griega, asume la pesada responsabilidad de tejer el hilo de la vida humana. Parecía apropiado, entonces, que una proteína asociada con el acortamiento y la extensión de la vida llevara el nombre de esta figura mítica. Los investigadores descubrieron la proteína klotho en 1997, cuando encontraron que los niveles reducidos parecían hacer que los animales envejecieran más rápido. En contraste, los ratones modificados genéticamente para mantener niveles elevados de klotho vivieron un 30 por ciento más que los ratones normales. Investigaciones recientes sugieren que la proteína en sí misma podría formar la base de las terapias antienvejecimiento.

Numerosos estudios han identificado al klotho como un potenciador de la longevidad, incluso en humanos, con múltiples efectos protectores en los órganos sistémicos. Sus niveles disminuyen con la edad, pero algunas personas con una versión del gen klotho llamada KL-VS producen más proteína y generalmente viven más tiempo. Ahora, un nuevo estudio dirigido por la médica y neurocientífica de la UCSF, Dena Dubal, sugiere que el klotho tiene potencial como tratamiento para el envejecimiento cerebral y las enfermedades que lo acompañan. El equipo encontró efectos beneficiosos en ratones jóvenes y viejos sobre la memoria y el aprendizaje, así como algunos de los déficits motores que se encuentran en la enfermedad de Parkinson.

Estos resultados apuntan a un posible enfoque terapéutico para abordar enfermedades del envejecimiento cerebral como el Alzheimer, que está en aumento debido a las tendencias de la población. «Nuestra esperanza de vida casi se ha duplicado desde principios del siglo XX», dijo Dubar. «Pero no existen tratamientos farmacológicos efectivos para este problema subyacente de pérdida de la función cerebral con la edad y la enfermedad».

La elusiva búsqueda de esta terapia llevó a Dubal a preguntarse si el klotho podría retrasar el deterioro cognitivo. En un estudio de 2022, ella y sus colegas administraron una batería de medidas cognitivas a más de 700 personas de entre 52 y 85 años. Algunos sujetos del estudio portaban variantes beneficiosas del gen KL-VS. Los investigadores encontraron que aquellos con la variante mostraron la misma tasa de declive, pero comenzaron con una ventaja: independientemente de la edad, tenían niveles más altos de función en varias pruebas cognitivas.

Se observaron efectos similares en ratones modificados genéticamente para producir altos niveles de klotho. El análisis del tejido cerebral de ratones «inteligentes» ha revelado diferencias en un receptor químico (NMDA) que es fundamental para controlar los procesos fundamentales del aprendizaje y la memoria. Conocidos colectivamente como plasticidad sináptica, alteran la fuerza de las conexiones entre las neuronas (sinapsis) según la experiencia. Estos ratones tenían el doble de componentes, o subunidades, del receptor NMDA GluN2B en el hipocampo y la corteza frontal, dos regiones clave de la memoria. El bloqueo de GluN2B con medicamentos anula los beneficios cognitivos. Estos hallazgos sugieren que klotho actúa aumentando la cantidad de la subunidad GluN2B en el receptor NMDA.

El estudio, que involucró a humanos y ratones con altos niveles de klotho durante toda su vida, planteó otra pregunta: ¿podría administrarse el klotho de forma intermitente como un fármaco y tener efectos beneficiosos similares? En el estudio actual, el equipo usó un fragmento sintético de klotho que coincidía con el fragmento secretado por las células que circulan en la sangre como hormona que regula muchas funciones biológicas. Probaron a los ratones en un laberinto con una serie de tareas que afectaron tanto la memoria espacial como el aprendizaje, así como la memoria de trabajo (la capacidad de retener información en la memoria a corto plazo cuando se distrae). Ambas medidas mejoraron en los ratones tratados y la administración de la molécula mejoró la memoria de trabajo solo cuatro horas después de la inyección.

Cuando se combinó con una tarea de entrenamiento para mejorar la cognición, los efectos persistieron durante al menos dos semanas, mucho después de que la hormona se hubiera eliminado del cuerpo, lo que sugiere que se había producido una reorganización neuronal duradera. «En unas pocas horas, en el cerebro de un adulto joven, mejoró la función cognitiva, lo cual es poderoso y tiene implicaciones para pensar en la mejora cognitiva», dijo Dubal. «Pero el objetivo de nuestro láser es usarlo para tratar un cerebro disfuncional, con la esperanza de que ayude a las personas con la enfermedad y mejore su calidad de vida».

Con este fin, los investigadores probaron ratones viejos (18 meses, aproximadamente el equivalente a una persona de 65 años) y encontraron mejoras en las tareas que miden la memoria de trabajo y la memoria espacial después de una sola inyección. «Realmente mejoró la capacidad de los ratones envejecidos para navegar y explorar nuevos territorios», dijo Dubal.

Luego, el equipo recurrió a ratones que imitan la enfermedad de Parkinson, que producen altos niveles de alfa-sinucleína humana. Los ratones tratados se desempeñaron significativamente mejor en las pruebas de función motora y cognitiva, y el análisis del tejido cerebral mostró que el tratamiento no cambió los niveles de alfa-sinucleína. Dubal especula que, en lugar de dirigirse directamente a las proteínas tóxicas como otros enfoques, el klotho mejora la capacidad del cerebro para recuperarse del daño tóxico. El equipo también midió aumentos duraderos en la fuerza de las conexiones neuronales después de estimular el hipocampo. «Dado que vimos una función sináptica mejorada, nuestra mejor suposición fue que al fortalecer las sinapsis, los efectos del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la alfa-sinucleína podrían contrarrestarse», dijo Dubal.

Para explorar cómo ejerce sus efectos el klotho, el equipo analizó los niveles de GluN2B en el hipocampo de los ratones tratados, con la esperanza de encontrar un aumento en la cantidad de subunidades del receptor, como lo habían hecho en estudios anteriores. «Observamos de cerca los niveles de GluN2B y descubrimos que no eran diferentes; no se ajustaba a nuestra hipótesis», dijo Dubal. Uno de los investigadores, Julio León, se dio cuenta de que en lugar de aumentar la cantidad de GluN2B, la proteína activaba los componentes del receptor ya existentes. Luego, el equipo bloqueó GluN2B con un fármaco y nuevamente descubrió que esto eliminaba los efectos beneficiosos del klotho. Al final, el equipo analizó los cambios en unas 4000 proteínas después del tratamiento y observó que la señalización del glutamato, un neurotransmisor involucrado en el uso del receptor NMDA, era el principal proceso afectado por el klotho.

La hormona antienvejecimiento tiene estos efectos sin entrar en el cerebro porque es demasiado grande para cruzar la barrera hematoencefálica protectora. Los investigadores no encontraron evidencia de que los fragmentos de proteína ingresaran al cerebro o alteraran los niveles de klotho del propio cerebro. «Dado que el fragmento no cruza la barrera hematoencefálica, sugiere que debe interactuar con otro factor que pueda ingresar al cerebro», dijo David Holtzman, neurocientífico de la Universidad de Washington en St. Louis, que no participó en el estudio. el estudio, el factor u otra cosa, será importante en futuras investigaciones, ya que estos efectos pueden ser útiles en última instancia desde un punto de vista clínico».

La mayoría de los estudios con ratones no se han traducido en éxito en los ensayos con humanos, pero hay dos razones para el optimismo: Klotho se produce naturalmente en el riñón y el cerebro humanos, y los niveles que experimentamos varían ampliamente a lo largo de nuestras vidas, por lo que la tolerabilidad y la seguridad son menos importantes. una preocupación También se asocia con una cognición humana mejorada. «Es muy importante para mí, como médico [and] Científicos, nuestros estudios en ratones son relevantes en humanos», dijo Dubal. «Pero tenemos evidencia sólida de que klotho está asociado con una mejor salud cerebral en humanos, al menos por asociación. «

La neurocientífica Carmela Abraham de la Universidad de Boston está investigando formas de aumentar el suministro de klotho en el cerebro. «Lo sorprendente aquí es que lo que se inyecta en el abdomen tiene tal efecto sobre la cognición sin aumentar los niveles de klotho en el cerebro», dijo. Abraham colaboró ​​con Dubal y Lennart Mucke del Instituto Gladstone de Trastornos Neurológicos en el trabajo de 2022, así como en un estudio de 2022 que muestra que agregar un gen que aumenta los niveles de klotho a genes diseñados para imitar el Alzheimer En ratones con esquizofrenia, los deterioros cognitivos comunes en estos animales Aunque entusiasmado con el potencial de klotho, Abraham tiene dos reservas: primero, la acción de la proteína probablemente involucra muchos pasos en una cascada de eventos moleculares, que finalmente afectan a GluN2B. «No conocemos el mecanismo», dijo Abraham. “Antes de hacer algo en humanos, es importante encontrar todas las moléculas en la ruta.” En segundo lugar, dice, debido al tamaño y la complejidad de la proteína, muchos equipos luchan por producir klotho de manera consistente. Su equipo está tratando de identificar moléculas que interactúen con el klotho. «Si es una hormona, debe tener un receptor», dijo. «Una vez que encontremos un receptor de este tipo, podemos diseñar pequeñas moléculas que lo activen, que son más fáciles de producir que las proteínas gigantes como el klotho».

Por su parte, Dubal está interesada en asociarse con empresas biotecnológicas y farmacéuticas con miras a realizar ensayos en humanos del propio klotho. «Ya sea que nuestro descubrimiento conduzca o no a potentes vías biológicas basadas en moléculas pequeñas o klotho para mejorar la función cerebral y la resiliencia, cualquiera de los dos, o ambos, serán avances significativos para mejorar potencialmente la calidad de vida», dijo.