Llegando a la raíz del problema: las células madre están revelando nuevos secretos de las enfermedades mentales
Millones de estadounidenses con trastorno bipolar dependen del litio. Durante medio siglo, el fármaco se ha utilizado para ayudar a estabilizar el estado de ánimo de los pacientes y prevenir episodios maníacos o depresivos. Sin embargo, lo que hace en el cerebro, y por qué no funciona para algunas personas, sigue siendo en gran medida un misterio.
Pero el año pasado, investigadores en San Diego descubrieron nuevos detalles sobre cómo el litio altera el estado de ánimo, gracias a un enfoque defendido recientemente por un puñado de científicos que estudian trastornos psiquiátricos: el equipo de San Diego usó técnicas de laboratorio bien establecidas para reprogramar las células de la piel de los pacientes en células madre células capaces de convertirse en cualquier otro tipo de célula, y luego persuadirlas químicamente para que se conviertan en células cerebrales.
Este proceso proporciona ahora el primer sustituto real de las células cerebrales de los psicópatas, lo que permite experimentos directos sin precedentes. Los defensores esperan que el estudio de estas neuronas cultivadas en laboratorio y las células relacionadas eventualmente conduzca a opciones de tratamiento más precisas y efectivas para una variedad de enfermedades. El equipo de San Diego ha utilizado esta técnica para demostrar que algunos casos de trastorno bipolar pueden tener más que ver con la regulación de proteínas que con un error genético. Otro laboratorio descubrió que la actividad de las células gliales, un tipo de célula cerebral que respalda la función neuronal, puede ayudar a promover la esquizofrenia, lo que anula la teoría de que la enfermedad es causada principalmente por neuronas defectuosas.
Esta nueva ola de investigación se basa en los experimentos ganadores del Premio Nobel de Yamanaka en reprogramación celular hace una década. A medida que el campo madura, su descubrimiento histórico de la creación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés) solo se ha aplicado recientemente para estudiar trastornos psiquiátricos. «Lo que realmente está impulsando este movimiento ahora es la capacidad de producir células madre específicas del paciente; una vez que se puede hacer eso, se pueden estudiar todo tipo de enfermedades», dijo Steven Go, quien se especializa en terapia celular y génica en el instituto. Goldman. Centro Médico de la Universidad de Rochester.
Para descubrir por qué el litio puede ayudar a algunas personas con trastorno bipolar, el científico de células madre Evan Snyder y sus colegas del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys querían examinar la formación neuronal, comparando a los que respondieron al fármaco con los que no. Una muestra de las personas que respondieron. El equipo tomó células de piel ordinarias de dos grupos de personas y transformó esas muestras en iPSC, que luego se transformaron en células cerebrales. «Cuando reprogramas células en iPSC, pierden todos los marcadores de edad, sin importar la edad de la persona», dijo Kristen Brennand, bióloga de células madre de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai que no participó en el trabajo. «Podemos observar el riesgo de enfermedades en el plato sin que nos influyan cosas como el abuso de sustancias o un trauma adolescente o una infección materna durante el embarazo, por lo que todo lo que tenemos es el riesgo genético cuando el espermatozoide se encuentra con el óvulo».
Usando estos modelos cultivados en laboratorio, Snyder y su equipo pudieron comparar la maduración de las neuronas en los dos grupos bipolares. También pueden buscar en las vías moleculares de la célula posibles explicaciones de cómo funciona el litio y por qué. Eventualmente descubrieron que una proteína llamada CRMP2, que regula las redes neuronales y reside dentro de las células, parece desempeñar un papel importante al influir en si el litio es útil para los pacientes.
Llegaron a la conclusión de que el litio hace que CRMP2 funcione correctamente. Aparentemente, la proteína funciona con lentitud en algunas personas con trastorno bipolar, lo que dificulta la capacidad de las neuronas para formar espinas dendríticas, las espinas dendríticas que aparecen en los bordes de las células nerviosas y son necesarias para la comunicación neural. Los investigadores encontraron que el problema no fue causado por un gen anormal o una respuesta genética defectuosa, o incluso por la cantidad de proteína producida por el gen. En cambio, se debe a cambios en la forma, el peso o la carga de la proteína. Eso convierte al trastorno bipolar sensible al litio en el primer trastorno de salud mental confirmado que no es causado por mutaciones genéticas sino por contratiempos en la «modificación postraduccional» de las proteínas, dijo Snyder. Él sospecha que los casos de trastorno bipolar que no responden a la medicación son en realidad un trastorno completamente diferente.
Al observar estos hallazgos, los investigadores ahora pueden intentar desarrollar reemplazos de litio que restauren de manera similar la actividad de CRMP2, pero solo actuando en esta vía proteica, lo que permite a los pacientes evitar los efectos secundarios problemáticos que pueden surgir si el litio golpea objetivos inapropiados. (Por ejemplo, puede provocar deficiencias en la memoria y en las habilidades motoras finas). Los investigadores ya tenían información sobre las vías cerebrales en las que el litio desempeña un papel, pero Brennand señala que aún quedan lagunas. «Evan describe otro objetivo para el litio que puede ser más preciso», dijo.
Crea mini cerebros en el laboratorio
Un problema con el estudio de las enfermedades mentales siempre ha sido que el cerebro no es muy accesible mientras el paciente está vivo. Los científicos han ideado algunas formas de hacer esto: por ejemplo, durante la última década, los estudios de asociación de todo el genoma han ayudado a los científicos a vincular ciertas mutaciones genéticas con enfermedades específicas. Pero el trabajo ha dejado muchos misterios sobre las causas de las enfermedades mentales, como la esquizofrenia, el autismo y el trastorno bipolar, que están vinculados a muchos genes. Los estudios en animales a menudo ayudan, pero los científicos no tienen forma de saber si los ratones criados con ciertos rasgos de esquizofrenia son en realidad ratones esquizofrénicos.
El uso de células madre pluripotentes inducidas podría ayudar a cambiar la forma en que los médicos piensan sobre la esquizofrenia. Las células gliales juegan un papel central en la enfermedad, informaron Goldman y algunos colegas en agosto. Los investigadores tomaron iPSC de esquizofrenia y sujetos sanos, las convirtieron en células progenitoras gliales y demostraron que solo las iPSC de pacientes psiquiátricos cambiaron el comportamiento de los ratones en los que fueron implantadas. Los ratones desarrollaron síntomas similares a los de algunas personas con esquizofrenia, incluida la reducción de la inhibición, el aislamiento social y la ansiedad excesiva.
El uso de células madre es particularmente emocionante porque se puede combinar con métodos tradicionales de estudio de trastornos psiquiátricos, según expertos en el campo. Por ejemplo, una vez que los investigadores identifican las células que creen que son importantes, pueden ponerlas en modelos de ratón (como hizo Goldman) para ver cómo afectan el comportamiento de estas quimeras de roedores humanos. «En estos casos, estamos convirtiendo el cerebro del ratón en un tubo de ensayo viviente», dijo Goldman. Los científicos también pueden comparar células de pacientes con esquizofrenia con las de pacientes mentalmente sanos y buscar diferencias anatómicas, anotó. “Estas tecnologías nos dan ventajas que no teníamos hace muchos años”, agregó. Los investigadores también están combinando iPSC con técnicas de edición de genes para crear poblaciones de células con mutaciones genéticas específicas, o para determinar si mutaciones genéticas específicas causan ciertos problemas, dijo Liming Guo, neurocientífico de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
Ming fue uno de los primeros investigadores en utilizar iPSCs para explorar los trastornos de salud mental. Más recientemente, ella y otros han cambiado el campo en otra dirección: usar iPSCs para desarrollar modelos organoides cerebrales en 3D, esencialmente construyendo cerebros en miniatura que contienen diferentes células nerviosas. Viviendo e interactuando en solución, estas células recapitulan muchas de las características únicas del desarrollo del cerebro humano. Esto permite a los científicos estudiar la diafonía entre diferentes tipos de células en el cerebro, un proceso que puede estar relacionado con trastornos de salud mental, dijo Ming.
El objetivo tentador de todo este trabajo con células madre, dice, es crear medicamentos personalizados para pacientes individuales y poder comparar rápidamente los medicamentos existentes con las células del paciente en el laboratorio, para determinar si los médicos deben enviar a los pacientes a casa para recibir medicamentos específicos. . «Tal vez en un año o dos, podamos lograr al menos una parte de eso», dijo Ming. Sin embargo, Snyder dijo que los nuevos hallazgos marcaron el comienzo de «una nueva era de investigación».
