El fármaco para el Parkinson que se dirige a mutaciones genéticas raras también se muestra prometedor para otros pacientes

Las celebridades han desempeñado un papel en la sensibilización del público y la recaudación de fondos para la enfermedad de Parkinson. La fundación, que lleva el nombre del actor Michael J. Fox, es la mayor entidad sin fines de lucro que financia la investigación del Parkinson. Otro actor, Alan Alda, provocó recientemente la cobertura de noticias mundiales al anunciar que había recibido un diagnóstico hace más de tres años. El gigante tecnológico Sergey Brin porta un gen que aumenta considerablemente el riesgo de enfermedad de Parkinson (EP), pero tiene un nombre oscuro que pocos reconocerían de otro modo. Estas asociaciones de alto perfil han llamado la atención sobre la EP y sus causas, incluidas mutaciones como las que porta Brin.

Una pequeña cantidad de mutaciones genéticas están asociadas con la enfermedad de Parkinson hereditaria, pero representan menos del 15 % del millón de casos en los Estados Unidos y 5 millones de casos en todo el mundo.Las más comunes son las versiones mutadas. quinasa 2 repetida rica en leucina (LRRK2), el que llevaba Brin. Es responsable del 1 al 2 por ciento de los casos de EP, pero es mucho mayor en ciertos grupos, incluidos los de ascendencia askenazí o vasca.

LRRK2 Despertó el interés de las compañías farmacéuticas porque es un objetivo farmacológico accesible. El gen codifica una proteína del mismo nombre que funciona como una enzima llamada quinasa. La proteína LRRK2 une etiquetas químicas llamadas fosfatos a otras proteínas. Al igual que los interruptores moleculares, estos fosfotags activan o silencian los objetivos de LRRK2. Durante los últimos 30 años, se han aprobado docenas de medicamentos que inhiben la actividad quinasa, principalmente para el cáncer.

Los desarrolladores de fármacos ahora han recurrido a la inhibición de quinasas que son hiperactivas en enfermedades neurodegenerativas e infecciosas.La población objetivo de pacientes inicialmente consistía en pacientes con EP con mutaciones LRRK2En los últimos años, sin embargo, los grupos de investigación de Parkinson han explorado si la proteína LRRK2 ayuda a descomponer macromoléculas en las células, También puede desempeñar un papel en las formas no genéticas de la enfermedad.

Publicado el 25 de julio Ciencia Medicina Traslacional Sugerir LRRK2 de hecho, puede ser el culpable en la población más amplia de pacientes con EP. «Encontramos la mutación más común LRRK2 y tipo salvaje (no mutado) LRRK2 tienen los mismos efectos patogénicos aguas abajo», dijo Roberto Di Maio, profesor asistente de investigación en el Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de Pittsburgh (PIND) y autor principal del estudio.

Los hallazgos sugieren que muchas vías pueden contribuir a la hiperactividad de LRRK2 y la posterior patología de la EP. Esto significa: las barreras farmacológicas para LRRK2 pueden prevenir la progresión de la enfermedad de Parkinson en personas con y sin la mutación. Eso despertó el interés de Todd Scherer, director ejecutivo de la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson, que ayudó a financiar la investigación. En lugar de desarrollar medicamentos para alrededor del 5 por ciento de los pacientes con EP, dijo, «estos datos sugieren que LRRK2 podría tener un rol en el otro 95 por ciento… lo que podría significar implicaciones más amplias».

en su LRRK2 Di Maio y sus colegas se basaron en resultados anteriores que sugerían que una versión del gen sin mutaciones podría estar asociada con la enfermedad de Parkinson no hereditaria. Los investigadores fueron un paso más allá al desarrollar una prueba para detectar cómo LRRK2 interactúa con otras proteínas. Rastrearon la actividad de LRRK2 en las neuronas productoras de dopamina en muestras de autopsias de pacientes con EP.

La enfermedad de Parkinson ocurre porque estas neuronas, que son fundamentales para controlar el movimiento, se descomponen y mueren. Armado con información sobre las interacciones de la proteína LRRK2, dijo Di Maio, el equipo realizó un recorrido bioquímico paso a paso a lo largo del camino antes y después de LRRK2 para examinar qué influye en su actividad. Descubrieron que LRRK2 se encuentra en una encrucijada que involucra a la proteína alfa-sinucleína relacionada con la EP, una molécula que contiene oxígeno asociada con la inflamación y la disfunción de las mitocondrias, el motor de las células. Como paso final en su trabajo, Di Maio y sus colegas usaron ratones para demostrar que la supresión de la hiperactividad de LRRK2 suprimía sus efectos negativos.

Esta no es la primera vez que el uso de genes mutados en la investigación de la enfermedad de Parkinson ha dado lugar a conocimientos que tienen implicaciones para los pacientes que no portan la mutación. La historia de la alfa-sinucleína es similar, dijo Rebecca Gilbert, vicepresidenta y directora científica de la Asociación Estadounidense del Parkinson, que también ayudó a respaldar la investigación. «Hay un montón de interacciones de proteínas diferentes en la enfermedad de Parkinson, y aunque diferentes personas pueden tener diferentes mutaciones, una cadena de eventos puede converger de manera similar», dijo.

La alfa-sinucleína, la primera mutación genética asociada con la enfermedad de Parkinson hereditaria, es un componente principal de los depósitos asfixiantes de células llamadas cuerpos de Lewy que caracterizan la enfermedad cerebral.Sin embargo, con LRRK2, La mayoría de las personas con EP carecen de la mutación de alfa-sinucleína pero aún tienen depósitos, lo que sugiere que la proteína, esté o no mutado su gen, se encuentra en otro punto de inflexión decisivo en el camino de la enfermedad.

La alfa-sinucleína también se ha implicado en el daño mitocondrial y la destrucción de moléculas que contienen oxígeno. Estos nuevos resultados sugieren que la disfunción mitocondrial, la sobreexpresión de alfa-sinucleína y el estrés oxidativo normalmente pueden activar LRRK2, Todo condujo a efectos similares, dice el neurocientífico Timothy Greenamyre, director de PIND y autor principal del estudio.

Una advertencia común de tales hallazgos es que el beneficio para el paciente está a muchos años de distancia. Es posible que ese siga siendo el caso, pero el desarrollo de fármacos está unos pasos por delante de su punto de partida habitual, ya que LRRK2 ya ha despertado el interés de las compañías farmacéuticas. «Las compañías farmacéuticas no esperan a que la i sea punteada y la t cruzada», dijo Gilbert. «Saltaron a bordo con estas moléculas sin comprender completamente cómo encaja LRRK2 en todo».

Esta impaciencia es fundamental para tener y no tener LRRK2 mutación. Sin embargo, un gran signo de interrogación es el papel normal de LRRK2 en las células y qué sucede cuando cesa la actividad de la proteína. Como la mayoría de las proteínas relacionadas con enfermedades, LRRK2 desempeña un papel en el mantenimiento de la salud, en este caso, el sistema inmunitario. Produce una respuesta proinflamatoria a lesiones o patógenos en los glóbulos blancos.

El papel claro/oscuro de LRRK2 implica que la inhibición de su efecto con un inhibidor no es necesariamente un éxito en la EP. «Creo que la preocupación es que si inhibes LRRK2, No sabemos muy bien cuáles serían todos los efectos secundarios, y si habría un mayor riesgo de infección», dijo Gilbert. Los estudios en animales con inhibidores sugieren algunos efectos pulmonares y renales fuera del objetivo. Greenamyre, quien está familiarizado con el hallazgos, los describe como «leve» y dijo que estos cambios se revirtieron con la abstinencia del fármaco.»Hasta ahora, la inhibición de LRRK2 parece ser un perfil de seguridad aceptable», dijo.

Denali Therapeutics anunció los resultados positivos de un ensayo clínico en etapa inicial de un inhibidor de LRRK2 el 1 de agosto. Este ensayo de seguridad inicial en voluntarios sanos no parece haber hecho sonar las alarmas. El siguiente paso, dijo Greenamyre, podrían ser ensayos en pacientes con virus relacionados con la enfermedad de Parkinson. LRRK2 mutación. «Lo siguiente que hay que intentar son las conjeturas», dijo, «pero creemos que tiene sentido realizar la prueba en las primeras etapas de la enfermedad idiopática o esporádica. [without the mutations] En la EP, el objetivo es retrasar la progresión de la enfermedad. «

Al igual que otras enfermedades neurodegenerativas, el proceso de la enfermedad de EP comienza antes de que aparezcan los síntomas. Esther Sammler, neurocientífica y líder de grupo en la Unidad de Ubiquitinación y Fosforilación de Proteínas MRC en la Universidad de Dundee, dijo que la fase prodrómica antes de que los síntomas completos pudieran comenzar hasta 10 años antes de que se detectaran los síntomas motores. Di Maio anotó que esta etapa presintomática podría ser una oportunidad para probar si las personas tienen niveles más altos de actividad de LRRK2 como marcador de riesgo de EP, lo que él y sus colegas ven como el siguiente paso. Otra posibilidad, dijo, es usar cualquier inhibidor desarrollado con éxito en personas con alto riesgo de enfermedad de Parkinson.

Sammler no estuvo involucrado Ciencia Medicina Traslacional estudios, son cautelosamente optimistas sobre el potencial que representan estos hallazgos de LRRK2. El uso de inhibidores, ya sea para prevenir enfermedades o retrasar su progresión, «solo es posible si está claro que los beneficios superan a los posibles efectos secundarios», dijo, «y está muy lejos».

notas: En una versión anterior de este artículo, el título de Esther Sammler en la Universidad de Dundee se asignó incorrectamente.