Apuntar a la inflamación protege y restaura el cerebro después de un accidente cerebrovascular

En un accidente cerebrovascular isquémico, un coágulo bloquea los vasos sanguíneos que van al cerebro, privando a algunos órganos críticos de oxígeno y nutrientes. Si no se trata de inmediato, esto puede provocar daños irreversibles en los tejidos, lo que lleva a complicaciones que van desde cambios de comportamiento hasta parálisis. El accidente cerebrovascular es la quinta causa principal de muerte en los Estados Unidos y la principal causa de discapacidad a largo plazo. El accidente cerebrovascular isquémico es el tipo más común y representa más del 80% de todos los casos.

Hasta hace poco, el único tratamiento disponible para el accidente cerebrovascular isquémico era el activador tisular del plasminógeno, o tPA, una proteína que disuelve los coágulos de sangre si se inyecta dentro de las cuatro horas y media del inicio del accidente cerebrovascular. En los últimos años, la atención ha mejorado significativamente a medida que los avances en la trombectomía (extirpación quirúrgica de un coágulo) permiten a los médicos eliminar obstrucciones más grandes y tratar a los pacientes dentro de las 24 horas posteriores a la aparición de los síntomas.

Sin embargo, incluso después de que el coágulo se eliminó con éxito, la avalancha de sangre que regresa al cerebro y el tejido moribundo que queda puede provocar otras complicaciones, como la inflamación. Para resolver este problema, durante más de 30 años, los investigadores han estado buscando medicamentos que puedan proteger el cerebro del daño después de un accidente cerebrovascular isquémico.Se han estudiado más de mil compuestos en estudios con animales, muchos de los cuales han entrado en ensayos clínicos en humanos, casi ninguno. éxito. «Para mi gran decepción y la de cientos de otros investigadores, todo parece funcionar en animales y nada funciona en humanos”, dijo Susan Fagan, farmacóloga clínica de la Universidad de Georgia. «La neuroprotección es un problema difícil de resolver. «

Pero ahora, con pautas más estrictas para los estudios en animales y una mejor comprensión de lo que sucede después de un accidente cerebrovascular, los investigadores creen que están más cerca de encontrar compuestos que puedan reducir de manera efectiva el daño cerebral y reducir los efectos a largo plazo en la función neurológica. Estudios recientes en ratones sugieren que abordar la respuesta inmunitaria, al suprimir sus efectos nocivos o aumentar su capacidad para ayudar a la recuperación inmediatamente después de un accidente cerebrovascular, puede conducir a mejores resultados.

Conozca un tratamiento relativamente nuevo para el accidente cerebrovascular, aclamado como revolucionario, que los médicos están adoptando.Crédito: Getty Images

ataque dirigido

Un grupo de moléculas llamado «sistema del complemento» juega un papel clave en la defensa de primera línea del cuerpo contra los patógenos. Cuando se enfrentan a un invasor microbiano, estas moléculas ayudan a las células inmunitarias a combatir al atacante y eliminar las células dañadas y los desechos. Pero después de un derrame cerebral, este sistema desencadena procesos inflamatorios nocivos que dañan el cerebro.

Los científicos han tratado de resolver este problema sin suerte. Una de las cuestiones clave es que sus métodos suelen implicar la administración sistémica de compuestos terapéuticos. Eso reduce el efecto deseado y podría dejar a los pacientes vulnerables a la infección, dijo Ali Alawieh, MD/PhD candidato en el laboratorio del inmunólogo Steve Tomlinson en la Universidad Médica de Carolina del Sur.

Alawieh, Tomlinson y sus colegas desarrollaron un nuevo método que se enfoca específicamente en el sitio de la lesión después de un accidente cerebrovascular isquémico. Al combinar la molécula Crry, que inhibe el sistema del complemento, y el fragmento de anticuerpo B4scFv, que reconoce las células estresadas y lesionadas, pudieron crear un fármaco que podría atacar el sitio de un accidente cerebrovascular y evitar que las células inmunitarias ataquen los problemas cerebrales solo allí. . El equipo indujo accidentes cerebrovasculares en ratones e inyectó la combinación, llamada B4Crry, en sus colas. En comparación con los animales no tratados, los animales tratados hasta 24 horas después del accidente cerebrovascular tenían significativamente menos daño cerebral y problemas neurológicos, como problemas de movimiento y memoria. Los resultados se publicaron el mes pasado en Science Translational Medicine.

Otro beneficio de B4Crry, dice Alawieh, es que solo parece estar allí durante unos días, lo que permite que el cerebro restaure sus propios mecanismos de protección más adelante. «Esa es una gran ventaja», agregó, «porque no estamos agotando los componentes inmunitarios que el cerebro podría necesitar durante la recuperación».

Alastair Buchan, neurocientífico de la Universidad de Oxford que no participó en el nuevo estudio, dijo que era un enfoque muy interesante. Pero advierte que determinar exactamente cuándo y dónde administrar el tratamiento en humanos es más difícil que en ratones. Los tejidos del cerebro humano después de un ACV pueden recuperarse a ritmos diferentes y, por lo tanto, es posible que no se beneficien simultáneamente de la inhibición del complemento, explicó Buchan.

Tomlinson, cofundador de Admirx, una compañía que desarrolla inhibidores del complemento para accidentes cerebrovasculares y otras enfermedades, está tratando de hacer que los anticuerpos de su equipo sean compatibles con los humanos para que los compuestos experimentales puedan probarse en la clínica.

efectos aguas abajo

Incluso después del tratamiento de un accidente cerebrovascular agudo, la inflamación persistente puede dañar el cerebro y afectar el comportamiento, lo que podría conducir a un deterioro cognitivo progresivo. «Recientemente se ha descubierto que el deterioro cognitivo después de un accidente cerebrovascular ocurre de manera progresiva», dijo Fagan. «Solíamos pensar que era gradual, con deterioro cognitivo [each time] Tienes otro derrame cerebral. «

Para abordar estos problemas a largo plazo, algunos investigadores buscan enfocarse en la respuesta inflamatoria en los días, semanas o incluso meses después de un accidente cerebrovascular. El desafío, sin embargo, es que el papel de la respuesta inmune durante estos períodos sigue sin estar claro. Si bien la inflamación cerebral inmediatamente después de un accidente cerebrovascular es perjudicial, parte de la respuesta inmunitaria que se activa más tarde parece favorecer la recuperación, dice el neurólogo Arthur Liesz, de la Universidad Ludwig-Maximilians de Alemania. «Se desconoce cómo se comportan los diferentes componentes inmunitarios en la fase crónica», añadió.

De hecho, algunos estudios sugieren que potenciar la actividad de ciertos componentes de la respuesta inmunitaria en esta última etapa puede ayudar a la recuperación después de un accidente cerebrovascular. Los nuevos hallazgos informados el mes pasado en Science Advances por el neurofarmacólogo Mikko Airavaara de la Universidad de Helsinki y sus colegas sugieren que aumentar la cantidad de células que engullen los desechos en los días posteriores a un accidente cerebrovascular puede tener efectos beneficiosos.

Airavaara y su equipo inyectaron un factor neurotrófico, una molécula que ayuda a las neuronas a crecer y sobrevivir, en el área periinfarto (el tejido cerebral alrededor del sitio de un accidente cerebrovascular) en ratas. Cuando el procedimiento se realizó unos días después del accidente cerebrovascular inducido, los animales mostraron cierta mejora en su comportamiento. Un análisis posterior apuntó a una posible explicación: el aumento de la expresión génica que se encuentra en las células inmunitarias que consumieron desechos sugirió que este grupo de limpieza de células puede estar promoviendo la reparación en el área periinfarto. El trabajo aún se encuentra en sus primeras etapas, y Airavaara señaló que se necesita más investigación para determinar si su compuesto podría ayudar a los humanos.

Muchos investigadores están estudiando actualmente otros compuestos implicados en la respuesta inmunitaria, tanto a corto como a largo plazo. Por ejemplo, Fagan y sus colegas descubrieron recientemente que a pesar de usar una molécula llamada compuesto 21, que se une a ciertos receptores hormonales en el cerebro, no redujo el daño cerebral después de un accidente cerebrovascular, pero sí lo hizo después de algunas semanas. . «Es posible que esto no se deba a la neuroprotección temprana, pero [an effect on] La inflamación persiste después de un accidente cerebrovascular», dijo.

Abordar la inflamación es una de las muchas formas diferentes de proteger el cerebro después de un accidente cerebrovascular. Los científicos han intentado y aún están tratando de enfocarse en otros procesos, incluida la producción de radicales libres (moléculas altamente reactivas) o la excitotoxicidad (muerte neuronal causada por la hiperactividad de los mensajeros químicos en el cerebro). Algunos investigadores están comenzando a revisar medicamentos que anteriormente habían fallado en los ensayos clínicos. Como es el caso de la inhibición del complemento, dice el neurocientífico Gregory Bix de la Universidad de Kentucky, «Uno de los problemas con estos medicamentos es simplemente que no llegan a donde se necesitan».

Bix espera que el uso de agentes neuroprotectores, justo en el sitio de la lesión, al mismo tiempo que la trombectomía, pueda aumentar en gran medida los efectos beneficiosos. Él y sus colegas ahora están realizando ensayos clínicos para investigar si la reutilización de medicamentos podría usar este tipo de sistema. «Estoy muy entusiasmado con el potencial de la terapia neuroprotectora para regresar», dijo.