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Las células ‘ayudantes’ del cerebro se vuelven tóxicas en lesiones y enfermedades

Las células en forma de estrella llamadas astrocitos, a menudo denominadas células «ayudantes», pueden contribuir al daño y la enfermedad cerebral al volverse tóxicas y destruir las neuronas, según los hallazgos publicados el miércoles en la revista Nature.

Los astrocitos son uno de los tres tipos de células gliales, o células no neuronales, y son el tipo más abundante que se encuentra en el cerebro. Son ampliamente reconocidas como células de apoyo que nutren las neuronas y llenan los espacios entre ellas, pero cada vez es más claro que desempeñan otras funciones importantes en el funcionamiento normal y saludable del cerebro. Sintetizan neurotransmisores que envían señales entre las células gliales y forman redes que regulan la actividad neuronal.

Los astrocitos también responden a las lesiones y enfermedades cerebrales de diversas formas. Por ejemplo, después de una lesión nerviosa, desarrollan tejido cicatricial que ayuda a regenerar las fibras cortadas. Pero también se han relacionado con una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Los nuevos hallazgos sugieren que bajo ciertas condiciones, los astrocitos pueden cambiar a un estado altamente tóxico y matar otros tipos de células cerebrales. Pero al proporcionar nuevos conocimientos sobre los procesos neurodegenerativos, eventualmente podrían conducir a nuevos tratamientos para una variedad de enfermedades.

Los resultados del nuevo estudio se basan en trabajos anteriores en el laboratorio del neurobiólogo de Stanford Ben Barres, quien aisló astrocitos reactivos de ratones que habían sufrido un accidente cerebrovascular e inflamación cerebral inducidos experimentalmente, y se crea un mapa genético de las células utilizando la tecnología de microarrays de ADN. Estos estudios encontraron que el accidente cerebrovascular y la inflamación desencadenan la conversión de los astrocitos en dos tipos de células reactivas: las células A1, que aumentan la producción de moléculas del sistema inmunitario que complementan las proteínas, y las células A2, que expresan altos niveles de proteínas del factor de crecimiento que promueven la supervivencia de las células cerebrales y la formación de conexiones entre ellos.

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Las proteínas del complemento se adhieren a las sinapsis cerebrales, «marcándolas» para su destrucción por parte de la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, lo que lleva a los investigadores a plantear la hipótesis de que los astrocitos A1 pueden ser dañinos.

En el estudio de Nature dirigido por el neurocientífico de Stanford Shane Liddelow, becario postdoctoral en el laboratorio de Barres, los investigadores indujeron inflamación cerebral en ratones normales y sanos, así como en animales modificados genéticamente para carecer de microglía. Luego examinaron los astrocitos de ambos grupos de animales. En ratones normales, la inflamación impulsa la formación de astrocitos A1. Esta respuesta no se observó en los animales modificados genéticamente, lo que sugiere que la microglía induce el desarrollo de estos astrocitos.

Para probar aún más esta idea, cultivaron microglia en un plato, los trataron con un químico que activa una respuesta inflamatoria y luego transfirieron el medio de crecimiento a otro plato que contenía astrocitos. Esto indujo la formación de astrocitos A1, mientras que el medio de crecimiento de la microglía no activada no lo hizo.

Otros experimentos demostraron que la microglía activada secreta un cóctel de tres sustancias químicas del sistema inmunitario conocidas como citocinas: interleucina-1 alfa (Il-1α), factor de necrosis tumoral (TNF) y componente 1 del complemento, subcomponente q (C1q). Agregar las tres moléculas a cultivos de astrocitos produjo astrocitos A1, pero los anticuerpos que neutralizaron cualquiera de ellos impidieron este efecto. Para confirmar esto, los investigadores también encontraron que tres cepas diferentes de ratones genéticamente modificados, cada uno de los cuales carecía de un gen para una citoquina, tenían una capacidad significativamente reducida para producir astrocitos A1.

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En un cerebro sano, las redes formadas por los astrocitos son críticas para la formación de conexiones (sinapsis) entre neuronas, y también regulan las señales que se transmiten a través de estas sinapsis. Sin embargo, en situaciones de lesiones y enfermedades, pueden promover la reparación del cerebro al engullir y eliminar las células muertas y otros desechos celulares a través de un proceso llamado fagocitosis.

Para determinar si los astrocitos A1 retenían una función de construcción o reparación, Liddelow y sus colegas cultivaron células ganglionares de la retina, que forman el nervio óptico, junto con astrocitos A1 o astrocitos inactivados. Las conexiones sinápticas se redujeron en aproximadamente un 50 % en las placas añadidas con astrocitos A1 en comparación con las placas que contenían astrocitos no activados. Las sinapsis restantes fueron significativamente más débiles y produjeron señales más pequeñas y menos frecuentes que las sinapsis en placas que contenían astrocitos no activados.

Los investigadores también encontraron que las altas concentraciones de medio de crecimiento de astrocitos A1 mataron varios tipos de neuronas, así como otro tipo de células gliales, los oligodendrocitos, que sintetizan las vainas aislantes en las fibras largas similares a hilos de las neuronas o la mielina. La capacidad de los astrocitos A1 para fagocitar desechos celulares también se redujo significativamente en comparación con los astrocitos no activados.

Cuando se inyectó en ratones con nervios ópticos dañados, en lugar de protegerlos, los astrocitos A1 mataron las células ganglionares de la retina con fibras dañadas. Sin embargo, esto podría prevenirse mediante la inyección de anticuerpos anti-citoquina y no ocurrió en ratones mutantes que carecían de dos o tres genes de citoquina.

Por lo tanto, los astrocitos y la microglía parecen ser socios en el crimen. La microglía constituye un sistema de vigilancia que monitorea el estado del tejido cerebral y responde adecuadamente a las lesiones. Los nuevos resultados muestran que usan citocinas para señalar a los astrocitos y cambiarlos de un estado que promueve la supervivencia neuronal a un estado altamente tóxico. «Estas son observaciones muy interesantes y emocionantes», dice el fisiólogo molecular Frank Kirchoff de la Universidad de Saarland en Alemania, que no participó en el nuevo estudio. «A menudo se piensa que los astrocitos son los buenos, pero aquí tenemos evidencia convincente de un mecanismo claro de cómo contribuyen a diferentes tipos de patología».

Para averiguar si este proceso contribuye a la neurodegeneración, Liddelow y sus colegas examinaron tejido cerebral post mortem de pacientes con las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson, así como con esclerosis múltiple y ELA. Todas las muestras de tejido que examinaron contenían una gran cantidad de astrocitos A1, lo que sugiere que estas células pueden contribuir a la neurodegeneración. Esta idea puede señalar una nueva vía para el tratamiento de estas enfermedades. «No podíamos simplemente apuntar a todos los astrocitos porque este enfoque de fuerza contundente también eliminaría los astrocitos no reactivos», dijo Liddelow. «Los resultados sugieren una respuesta de astrocitos regulada y específica que puede depender del tiempo y el contexto, por lo que debemos ser cautelosos al desarrollar medicamentos que solo combatan tipos específicos de reactividad».

Liddelow y sus colegas están tratando de identificar las señales tóxicas emitidas por los astrocitos A1. «Esto proporcionará una gran cantidad de información sobre por qué las neuronas mueren en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y por qué los axones se desmielinizan en enfermedades como la esclerosis múltiple».

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