Detrás del zumbido: cómo la ketamina cambia el cerebro de los pacientes deprimidos

La aprobación en marzo por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. de un tratamiento para la depresión a base de ketamina fue noticia en parte porque el medicamento representaba un enfoque completamente nuevo para tratar lo que la Organización Mundial de la Salud cataloga como un tratamiento para la depresión. . La aprobación de la FDA marca el primer fármaco psicotrópico verdaderamente nuevo, para cualquier trastorno, que llega al mercado en más de 30 años.

A pesar de su reputación como droga para fiestas, el anestésico ketamina ha despertado entusiasmo en la psiquiatría durante casi 20 años, ya que los investigadores demostraron por primera vez que puede aliviar la depresión en cuestión de horas. La reversión rápida de los síntomas contrasta con un grupo existente de antidepresivos, que tardan semanas en comenzar a funcionar. Estudios posteriores demostraron que la ketamina era efectiva en pacientes que no habían respondido a muchos otros tratamientos y, por lo tanto, se consideraba «resistente».

A pesar de este entusiasmo, los investigadores aún no saben cómo funciona la ketamina. Una teoría líder propone que estimula la regeneración de las sinapsis (las conexiones entre las neuronas), reconfigurando efectivamente el cerebro. Los investigadores han visto estos efectos en el cerebro de los animales, pero los detalles exactos y el momento son difíciles de alcanzar.

Un nuevo estudio realizado por un equipo dirigido por el neurocientífico y psiquiatra Conor Liston de Weill Cornell Medicine confirma que el crecimiento de la sinapsis está involucrado, pero de una manera diferente a la que esperaban muchos investigadores. Usando tecnología de punta para visualizar y manipular los cerebros de ratones estresados, el estudio reveló cómo la ketamina primero indujo cambios en la función del circuito cerebral, mejorando el comportamiento en ratones «deprimidos» durante tres horas antes de estimular la regeneración sináptica.

Además de descubrir la biología detrás de la depresión, este trabajo sugiere nuevas vías para explorar cómo se pueden mantener los efectos antidepresivos a largo plazo. «Es una hazaña asombrosa de la ingeniería, y pudieron visualizar cambios en los circuitos neuronales a lo largo del tiempo, que corresponden a los efectos conductuales de la ketamina», dijo Carlos Zárate, director de la División de Terapia Experimental y Fisiopatología del Instituto Nacional de Salud Mental. Sanidad, que es coautor del estudio No participa en la investigación. «Este trabajo puede abrir el camino a qué tratamientos deberíamos tener antes de trasladarlos a la clínica».

Otra razón por la que la ketamina entusiasma a los investigadores es que funciona de manera diferente a los antidepresivos existentes. En lugar de afectar un neurotransmisor «monoamina» (serotonina, norepinefrina y dopamina) como los antidepresivos estándar, actúa sobre el glutamato, el mensajero químico más común en el cerebro. El glutamato juega un papel importante en los cambios que ocurren en las sinapsis en respuesta a las experiencias que subyacen al aprendizaje y la memoria. Es por eso que los investigadores sospechan que esta «neuroplasticidad» es fundamental para los efectos antidepresivos de la ketamina.

La principal desventaja de la ketamina son sus efectos secundarios, que incluyen experiencias extracorpóreas, adicción y problemas de vejiga. Tampoco es una «cura». La mayoría de los pacientes con depresión severa y difícil de tratar eventualmente recaen. Un ciclo de dosis múltiples generalmente desaparece en unas pocas semanas o unos pocos meses. Poco se sabe sobre la biología de los estados depresivos, la remisión y la recaída. «Una gran pregunta en el campo involucra los mecanismos que median las transiciones entre estados depresivos a lo largo del tiempo», dijo Liston. «Estamos tratando de manejar mejor esto y, con suerte, encontraremos mejores formas de prevenir la depresión y mantener la recuperación».

El estrés crónico agota las sinapsis en ciertas regiones del cerebro, particularmente la corteza prefrontal medial (mPFC), que está implicada en múltiples aspectos de la depresión. Los ratones estresados ​​exhibieron comportamientos similares a la depresión, y con el tratamiento antidepresivo, a menudo mejoraron. En el nuevo estudio, los investigadores usaron microscopía de luz para observar pequeñas estructuras llamadas espinas ubicadas en las dendritas (los cables de «entrada» de las neuronas) en el mPFC de ratones estresados. Las espinas juegan un papel clave porque si sobreviven más de unos pocos días, forman sinapsis.

En el experimento, algunos ratones se sintieron estresados ​​​​cuando se los inmovilizó repetidamente, mientras que otros se estresaron después de recibir la hormona del estrés corticosterona. «Esa es una fortaleza de este estudio», dice Anna Beyeler, neurocientífica de la Universidad de Burdeos en Francia, que no participó en el trabajo pero está en el Ciencias«Si pudieras ver el mismo efecto en dos modelos diferentes, eso realmente fortalece los hallazgos». Las pérdidas no fueron aleatorias, sino que se agruparon en ciertas ramas dendríticas, lo que sugiere que el daño se dirigía a circuitos cerebrales específicos.

Los investigadores observaron un aumento en el número de espinas después de tomar ketamina durante un día. Un poco más de la mitad apareció en el mismo lugar que la columna perdida anteriormente, lo que sugiere una reversión parcial del daño inducido por el estrés. Los comportamientos similares a la depresión causados ​​por el estrés también mejoraron. El equipo midió la función de los circuitos cerebrales en la mPFC, que también se ve afectada por el estrés, calculando el grado de coordinación de la actividad celular, que los investigadores denominan «conectividad funcional». La ketamina también mejoró esto.

Cuando el equipo analizó de cerca el momento de todo esto, encontraron que las mejoras en el comportamiento y la función del circuito ocurrieron dentro de las tres horas, pero las nuevas espinas no aparecieron hasta 12 a 24 horas después del tratamiento. Esto sugiere que la formación de nuevas sinapsis es el resultado, no la causa, de la función mejorada del circuito. Sin embargo, también encontraron que los ratones a los que les volvieron a crecer más espinas después del tratamiento se desempeñaron mejor después de dos a siete días. «Estos hallazgos sugieren que el aumento de la actividad general contribuye a la acción rápida de la ketamina, mientras que el aumento de la formación de la columna vertebral contribuye a los efectos antidepresivos sostenidos de la ketamina», dijo el neurocientífico Ronald Duman de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, que no participó en esta investigación. Si bien los detalles moleculares de lo que sucede en las primeras horas no se comprenden completamente, parece que la actividad del circuito coordinado se restablece en primer lugar. Esto luego se consolida a través de los efectos neuroplásticos en las sinapsis, que luego mantienen los beneficios conductuales a lo largo del tiempo.

Para demostrar que las nuevas sinapsis eran la causa de los efectos antidepresivos, en lugar de simplemente coincidir con la mejora del comportamiento, el equipo utilizó una técnica optogenética recientemente desarrollada que les permitió usar la luz para eliminar las espinas recién formadas. La optogenética funciona mediante la introducción de virus que se dirigen genéticamente a las células para que produzcan proteínas sensibles a la luz. En este caso, la proteína se expresa en sinapsis recién formadas y la exposición a la luz azul provoca el colapso de las sinapsis. Los investigadores descubrieron que la eliminación de las sinapsis recién formadas en los ratones tratados con ketamina eliminó algunos de los efectos positivos del fármaco dos días después del tratamiento, lo que confirma que se requieren nuevas sinapsis para mantener los beneficios. «Muchos mecanismos definitivamente están involucrados en determinar por qué algunas personas recaen y otras no», dijo Liston, «pero creemos que nuestro trabajo muestra que uno de ellos involucra la persistencia de estas nuevas sinapsis que se forman».

Liston agrega: «Nuestros hallazgos abren nuevas vías de investigación para sugerir que las intervenciones destinadas a aumentar la supervivencia de estas nuevas sinapsis pueden ayudar a prolongar los efectos antidepresivos de la ketamina». «Es una buena pregunta y una que el campo ha estado considerando», dijo Doman. «Esto podría incluir otros medicamentos que apunten a estabilizar la columna vertebral o terapias conductuales diseñadas para involucrar nuevas sinapsis y circuitos, fortaleciéndolos así».

El estudio utilizó tres pruebas de comportamiento: una involucró exploración, la segunda implicó huir y la tercera evaluó el entusiasmo de los ratones por la solución de azúcar. La prueba final fue diseñada para medir la anhedonia, un síntoma depresivo de pérdida de la capacidad de experimentar placer. Esta prueba no se vio afectada por la eliminación de espinas recién formadas, lo que sugiere que la formación de nuevas sinapsis en la mPFC es importante para algunos síntomas (como la apatía) pero no para otros (anhedonia) y diferentes aspectos de la depresión. Varios circuitos cerebrales están involucrados.

Estos resultados pueden estar relacionados con un estudio publicado el año pasado que encontró que la actividad en otra región del cerebro, la habénula lateral, está fuertemente asociada con la anhedonia, y que inyectar ketamina directamente en esta región mejoró los comportamientos relacionados con la anhedonia en ratones. «Estamos identificando lentamente regiones específicas asociadas con comportamientos específicos», dijo Beyeler. «Los factores que contribuyen a la depresión pueden variar de persona a persona, por lo que estos diferentes modelos pueden brindar información sobre las causas de la depresión».

Es importante tener en cuenta, dijo Zarate, que el estudio solo observó una dosis única, no las dosis múltiples involucradas en el tratamiento humano. Después de semanas de tratamientos repetidos, ¿se mantendrán las espinas a pesar de las recaídas, o pueden encogerse a pesar de que a los ratones les sigue yendo bien? «Los efectos duraderos de las dosis repetidas, no lo sabemos», dijo Salat. “Parte de este trabajo comenzará a despegar y aprenderemos mucho más.” La advertencia principal, por supuesto, es que los ratones estresados ​​están lejos de estar deprimidos. «No existe una forma real de medir la plasticidad sináptica en humanos, por lo que es difícil confirmar estos hallazgos en humanos», dijo Beyeler.