Identifican un posible eslabón perdido en la patología de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer se ha caracterizado durante mucho tiempo por la acumulación de dos proteínas diferentes en el cerebro: primero beta-amiloide, que se acumula en grupos o placas, y tau, que se forma y hace que las células mueran a causa de ovillos tóxicos. Sin embargo, nunca se ha entendido completamente cómo la beta-amiloide causa la destrucción de tau. Ahora, un nuevo estudio de la Universidad de Alabama en Birmingham parece describir el mecanismo detrás de esta pérdida.
El estudio detalla una serie de hechos. La acumulación de beta-amiloide activa un receptor que responde a una sustancia química del cerebro llamada norepinefrina, que a menudo se conoce por movilizar el cerebro y el cuerpo para la acción.Según esto publicado en Ciencia Medicina Traslacional.
Esencialmente, la beta-amiloide secuestra la vía de la norepinefrina para desencadenar la acumulación tóxica de tau, dijo el autor principal del estudio, Wang Qin, profesor de neurofarmacología en el Departamento de Biología Celular, del Desarrollo e Integrativa de la Universidad de Alabama en Birmingham. «Demostramos que esta norepinefrina es la pieza que falta en todo el rompecabezas de la enfermedad de Alzheimer», dijo.
Esta cascada explica por qué muchos tratamientos previos para el Alzheimer han fallado, dijo Wang. La mayoría de los fármacos desarrollados en las últimas décadas se dirigen a la eliminación de beta-amiloide. Pero una nueva investigación muestra que la norepinefrina amplifica el daño causado por la proteína.
El beta-amiloide en sí mismo puede matar neuronas, pero solo en dosis muy altas, dijo Wang. Con la adición de norepinefrina, solo del 1 % al 2 % de beta-amiloide puede agotar las células cerebrales en una placa de laboratorio. Por lo tanto, un tratamiento que se dirige a la beta-amiloide pero deja intacta la vía de la norepinefrina, la beta-amiloide restante es suficiente para causar un daño significativo, dijo. Pero si la vía de la norepinefrina es realmente crítica para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, podría sugerir nuevos tratamientos para la enfermedad, que actualmente afecta a 5,8 millones de estadounidenses.
Un fármaco que se desarrolló para tratar la depresión pero que fue demasiado ineficaz para ser aprobado parece estar funcionando de la misma manera, dijo Wang. El fármaco, idazoxan, que también se ha estudiado en la esquizofrenia, ha superado las pruebas clínicas preliminares y se ha demostrado que es seguro, añadió.
Wang ahora busca facilitar un ensayo clínico más grande de imidazoxan para ver si podría usarse para tratar de manera efectiva el Alzheimer en etapa temprana. Ella espera eventualmente desarrollar un fármaco que actúe en esta vía relacionada con el Alzheimer de una manera más específica para minimizar los efectos secundarios y maximizar la eficacia.
Stephen Salloway, profesor de psiquiatría y neurología en la Facultad de Medicina Warren Alpert de la Universidad de Brown que no participó en el nuevo estudio, dijo que no cree que el Alzheimer sucumba al atacar la vía de la norepinefrina tan fácilmente de los nuevos medicamentos. «Sospecho que esto producirá algo simple, y me sorprendería si funciona», dijo Salloway, director de los Programas de Neurología y Memoria y Envejecimiento del Hospital Providence Butler en Rhode Island.
Sin embargo, dijo que el fármaco podría ser parte de un eventual «paquete de tratamiento» para la enfermedad de Alzheimer. «Nuestro objetivo es ganar un punto de apoyo biológico y luego construir sobre eso», agregó. «Cuanto más apuntemos, mayor será el impacto».
Eric Lehman, director ejecutivo del Banner Alzheimer’s Institute, un grupo de defensa e investigación con sede en Arizona, está de acuerdo en que el estudio plantea nuevas posibilidades terapéuticas. «Proporciona un mecanismo para apuntar y potencialmente reutilizar medicamentos para la investigación», dijo. “Las hipótesis que ofrece ahora pueden ser probadas y extendidas por el campo.” Salloway, Reiman y otros expertos enfatizan que los hallazgos son preliminares y deben ser confirmados por investigaciones futuras.
El Sr. Wang lleva mucho tiempo estudiando la norepinefrina debido a su papel en el pensamiento y el comportamiento complejo. Como parte de esa investigación, dijo, se topó con un vínculo con el Alzheimer.
En su nuevo estudio, en dos cepas de ratón y tejido humano, ella y sus colegas demostraron que pequeños fragmentos de beta-amiloide se unen a los receptores noradrenérgicos, activan la enzima GSK3-beta y desencadenan cambios en la proteína tau. Confirmaron esta relación al bloquear el receptor con imidazoxan durante ocho semanas en dos cepas de ratones de mediana edad. Si lo hace, inactiva la enzima y evita que tau se vuelva tóxico.
Los investigadores se han preguntado durante años cómo se vinculan la beta-amiloide y la tau, dice Rudolph Tanzi, experto en genética molecular de la enfermedad de Alzheimer en el Hospital General de Massachusetts que no participó en el nuevo estudio. Los científicos básicamente asumieron que la beta-amiloide causaba ovillos de tau a través de una serie compleja de eventos, dijo.
Luego, en un artículo de 2014 naturaleza, Tanzi y sus colegas utilizaron células cerebrales humanas cultivadas en placas de Petri para descubrir un problema con la teoría: los ratones, una fuente importante de información para la investigación del Alzheimer, no tienen la forma correcta de tau para causar enredos en los humanos. En cambio, los investigadores demostraron que en las células humanas, la beta-amiloide causa directamente los enredos de tau. Tanzi y sus colegas bloquearon una variedad de diferentes enzimas llamadas quinasas en un intento por detener el proceso. Encontraron dos, los cuales bloquearon la enzima GSK3-beta, lo mismo que encontraron Wang y sus colegas en su estudio. Ciencia Medicina Traslacional Papel.
Tanzi dijo que el nuevo estudio lleva su propio trabajo un paso más allá al mostrar cómo la beta-amiloide desencadena la activación de la tau tóxica. «Este es un documento importante», agregó. «Si se replica, proporciona un buen objetivo farmacológico».
Tanzi cree que la inflamación es un factor clave en la enfermedad de Alzheimer, que desencadena la cascada de reacciones que conducen a la enfermedad. Anteriormente describió la beta-amiloide como una coincidencia, y tau quema una llama en el cerebro de las personas con la enfermedad. «Creo que se podría decir que GSK3-beta es el tipo de fuego que enciende el fuego. Eso explica cómo se enciende el fósforo», dijo Tanzi. Una vez que comienza la neuroinflamación, las células cerebrales mueren a un ritmo más rápido, agregó.
Tanzi dijo que tiene datos no publicados sobre docenas de medicamentos que evitan que la beta-amiloide desencadene ovillos tensos, muchos de los cuales respaldan lo que Wang y sus colegas encontraron en su nuevo artículo. «Estoy seguro de que sus números se mantendrán», dijo. «Es emocionante.»
