Circuitos cerebrales relacionados con el consumo compulsivo de alcohol identificados en ratones
Una característica definitoria del alcoholismo es el consumo compulsivo de alcohol, aunque con consecuencias negativas. El 30% de los estadounidenses experimentan un trastorno por consumo de alcohol (AUD) clínicamente definido en algún momento de sus vidas. Más de la mitad se recuperó, pero eso dejó a millones luchando contra el alcoholismo de por vida solo en los EE. UU. «El trastorno por consumo de alcohol y el consumo excesivo de alcohol son responsables de más muertes que los opioides. La gente tiende a olvidar eso», dijo Kimberly Nixon, neurofarmacóloga de la Universidad de Texas en Austin.
La mayoría de las personas no desarrollan AUD, incluso si beben en exceso o se dan atracones, pero se sabe poco sobre los factores que determinan la susceptibilidad al consumo compulsivo de alcohol a largo plazo. Un nuevo estudio, dirigido por el farmacólogo Cody Siciliano de la Universidad de Vanderbilt y la neurocientífica Kay Tye del Instituto Salk de Estudios Biológicos, describe un circuito neuronal que controla la bebida compulsiva en un modelo de ratón. La actividad en este circuito predijo qué ratones continuarían bebiendo con semanas de anticipación, aunque con consecuencias negativas cuando se les diera la oportunidad. Además de identificar un ‘biomarcador’ basado en el cerebro de la susceptibilidad al consumo compulsivo de alcohol, el estudio reveló nuevos objetivos potenciales para desarrollar terapias AUD, así como posibles trastornos por uso de sustancias en general.
En el estudio, publicado el jueves en Ciencias, los investigadores primero entrenaron ratones para asociar el sonido con la entrega de azúcar en sus caparazones a través de un tubo. Luego, en la fase «antes del atracón», los investigadores reemplazaron el azúcar con alcohol. Luego les dieron a los animales alcohol mezclado con quinina (un sabor amargo usado como castigo o como consecuencia «repugnante»). Durante la fase de «comer en exceso», los ratones no tenían acceso al alcohol o tenían acceso ilimitado al agua y al alcohol durante dos a cuatro horas al día. Durante la fase final «posterior al atracón», a los ratones se les administró alcohol nuevamente, seguido de alcohol más quinina. El equipo agrupó a los ratones según la cantidad de alcohol que bebieron después del período de borrachera. Los «bebedores bajos» bebían muy poco, mientras que los «bebedores altos» inicialmente bebían mucho, pero no cuando se reintrodujo la quinina. El tercer grupo «OCD» bebió mucho y no se desanimó por la quinina añadida. Los investigadores también usaron descargas eléctricas leves como castigo y observaron patrones similares de consumo de alcohol, lo que sugiere que estas diferencias no eran específicas de la quinina.
Tye y sus colegas sospechan que dos regiones del cerebro juegan un papel en el consumo compulsivo de alcohol. La corteza prefrontal medial (mPFC) es una región cerebral superior involucrada en el control del comportamiento y otras funciones «ejecutivas» como el juicio y la toma de decisiones (deteriorada en los trastornos por consumo de drogas y alcohol). La sustancia gris periacueductal dorsal (dPAG) es una región del tronco encefálico conocida por su papel en el dolor, pero Tye y otros han demostrado previamente que las neuronas que conectan la mPFC y la dPAG procesan las experiencias aversivas. En el nuevo estudio, el equipo usó una técnica de imágenes de alta tecnología llamada imágenes de calcio para visualizar la actividad de cientos de estas neuronas «mPCF-dPAG» al inicio de la fase previa al atracón.
Aunque no hubo diferencia en el consumo de alcohol entre los ratones forzados y los otros grupos en esta etapa, mostraron una marcada actividad neuronal. Durante la primera lamida de alcohol de los ratones, la actividad de las neuronas mPFC-dPAG predijo qué ratones desarrollarían beber compulsivamente tres semanas antes de que el comportamiento ocurriera realmente más adelante en el estudio. «Eso es lo emocionante», dijo Nixon, quien no participó en el estudio pero dijo en la misma edición de Ciencias«Es alguna diferencia individual en estos animales, tal vez personas, lo que hace que desarrollen síntomas graves en el futuro».
Los ratones compulsivos exhibieron una mayor proporción de señales inhibitorias o de freno que las señales excitatorias en comparación con otros ratones. Los investigadores creen que este patrón de actividad cerebral interrumpe la transmisión de señales aversivas en el circuito mPFC-dPAG, lo que reduce la sensibilidad al castigo. Para demostrar que el circuito controla el comportamiento de esta manera, utilizaron una técnica llamada optogenética para hacer que las neuronas mPFC-dPAG fueran controlables mediante la luz. Demostraron que apagar el circuito aumentaba la bebida compulsiva (los ratones ignoraban más la quinina), mientras que encenderlo imitaba el castigo y reducía la ingesta de alcohol. «Es realmente emocionante que estés bebiendo menos constantemente», dice Tye, «y hay cierta idea de que el aprendizaje o la plasticidad cambian después de cierto día».
El circuito cerebral mPFC-dPAG representa un nuevo objetivo para la terapia. «Esta región del tronco encefálico se ha descuidado», dijo Nixon. “Este es un circuito que no habíamos considerado, y podría tener nuevos sistemas de control farmacológico que podríamos estudiar.” Tye y sus colegas ya han comenzado. «Estamos buscando objetivos farmacológicos: receptores de moléculas pequeñas en la superficie celular que son exclusivos de los circuitos», dijo. «En el futuro, si podemos inducir la plasticidad sináptica en estos circuitos, no solo podremos tratar estados de enfermedades psiquiátricas, sino también curarlos».
Sin embargo, quedan muchas preguntas fundamentales. «Todavía queda mucho trabajo por hacer para comprender el papel de este circuito», dijo Jeff Dalley, neurocientífico de la Universidad de Cambridge que no participó en el estudio. «¿Qué son los actores neuroquímicos y cuál es la naturaleza de estas señales inhibitorias y excitatorias?» Tampoco está claro cómo el uso de la quinina o las descargas eléctricas como consecuencias negativas se correlaciona con el complejo fenómeno psicológico de la adicción humana, donde las consecuencias a menudo son remotas. del comportamiento Aún así, Tye afirma que existen análogos, como las barreras al consumo (como el cierre de bares o precios más altos). «Esos son castigos inmediatos que los bebedores compulsivos no piensan dos veces», dijo.
Sin embargo, la principal advertencia es que los científicos aún no saben qué tan similares son los ratones a los humanos en términos de codificación de señales en el circuito y la presencia de biomarcadores predictivos. «Eso es algo que debemos explorar ahora», dice Tye. Aún así, «incluso la idea de que podría haber un biomarcador en el cerebro que prediga el desarrollo posterior al consumo compulsivo de alcohol es un gran avance que nos entusiasma mucho».
