Transferencia de memoria entre caracoles, desafiando las teorías estándar de cómo recuerda el cerebro

Neurocientíficos de la UCLA informaron el lunes que transfirieron recuerdos de un animal a otro mediante la inyección de ARN, un resultado sorprendente que desafía las creencias comunes sobre dónde y cómo se ubican los recuerdos en el cerebro Vistas almacenadas.

El descubrimiento del laboratorio de David Glanzman insinúa el potencial de las nuevas terapias basadas en el ARN para algún día restaurar los recuerdos perdidos y, si es correcto, podría sacudir los campos de la memoria y el aprendizaje.

«Es bastante impactante”, dijo el Dr. Todd Sacktor, neurocientífico e investigador de la memoria en el Centro Médico Downstate de la Universidad Estatal de Nueva York en Brooklyn, Nueva York. «El panorama general es la primera vez que descubrimos el alfabeto básico para cómo se almacenan los recuerdos». No participó en el estudio, que se publica en eNeuro, la revista en línea de la Society for Neuroscience.

Se espera que muchos científicos vean el estudio con más cautela. El trabajo se realizó en caracoles, animales que han demostrado ser poderosos organismos modelo para la neurociencia, pero cuyos cerebros simples funcionan de manera muy diferente a los humanos. Estos experimentos deben replicarse, incluso en animales con cerebros más complejos. Ante la evidencia abrumadora que respalda la idea arraigada de que los recuerdos se almacenan a través de cambios en la fuerza de las conexiones entre las neuronas o sinapsis, los resultados han sido muy diferentes.

«Si tiene razón, es absolutamente trascendental», dijo Thomas Ryan, profesor asistente en Trinity College Dublin, cuyo laboratorio está buscando engramas o rastros físicos de la memoria. «Pero no creo que sea correcto».

Glanzman sabía que su descenso al azar a Synapse no funcionaría bien en el campo. «Esperaba mucha sorpresa y escepticismo», dijo. «No creo que la gente vaya a marchar por mí en la próxima reunión de la Sociedad de Neurociencias».

Incluso sus propios colegas tenían dudas. «Me tomó mucho tiempo convencer a la gente en el laboratorio para que hiciera este experimento», dijo. «Pensaron que era una locura».

El experimento de Glanzman, financiado por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias, involucró dar descargas eléctricas leves al caracol marino Aplysia californica. Los caracoles asustados aprendieron a retraer sus delicados sifones y branquias durante casi un minuto como defensa cuando luego fueron tocados débilmente; los caracoles que no se sorprendieron solo se retiraron brevemente.

Los investigadores extrajeron el ARN de los sistemas nerviosos de los caracoles electrocutados e inyectaron la sustancia en los caracoles no electrocutados. El papel principal del ARN es actuar como un mensajero dentro de la célula, llevando instrucciones para la producción de proteínas desde su primo, el ADN. Pero cuando se inyectó el ARN, los ingenuos caracoles retrajeron el sifón durante mucho tiempo después de un ligero toque. Los caracoles de control a los que se les inyectó ARN de caracoles no sometidos a choque no retiraron sus sifones durante mucho tiempo.

«Es como si transfiriéramos un recuerdo», dijo Glanzman.

El grupo de Glanzman fue un paso más allá y mostró que las neuronas sensoriales de Aplysia en una placa de Petri estaban más excitadas porque tendían a excitarse después de una descarga si estaban expuestas al ARN de un caracol de descarga. La exposición al ARN de caracoles que nunca habían sido electrocutados no hizo que las células se excitaran más.

Los resultados sugieren que los recuerdos pueden almacenarse en el núcleo de las neuronas, donde se sintetiza el ARN y puede actuar sobre el ADN para activar y desactivar los genes, dijo Glanzman. Dijo que cree que el almacenamiento de la memoria implica estos cambios epigenéticos mediados por el ARN: cambios en la actividad de los genes, en lugar de cambios en las secuencias de ADN que componen esos genes.

Esta idea desafía la creencia generalizada de que los recuerdos se almacenan fortaleciendo las conexiones sinápticas entre las neuronas. En cambio, Glanzman cree que los cambios sinápticos que ocurren durante la formación de la memoria provienen de la información transportada por el ARN.

«La idea es radical y definitivamente desafiará el campo», dijo Lihui Cai, neurocientífico y director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT. Tsai recientemente fue coautora de una importante revisión sobre la formación de la memoria, calificó el estudio de Glanzman de «impresionante e interesante» y dijo que muchos estudios respaldan la idea de que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel en la formación de la memoria, que puede ser un proceso complejo y multifacético. Pero dice que no está de acuerdo con Glanzman en que las conexiones sinápticas no juegan un papel clave en el almacenamiento de la memoria.

Ryan del Trinity College, como Glanzman, se puso del lado de un puñado de neurocientíficos, algunos los llaman rebeldes, que cuestionaron la idea de que los recuerdos se almacenan a través de la fuerza sináptica. En 2022, Ryan fue el autor principal de un artículo científico del premio Nobel del MIT, Shin Tonegawa, que demostró que los recuerdos podían restaurarse incluso después de que se bloqueara el fortalecimiento sináptico. Ryan dijo que persigue la idea de que los recuerdos se almacenan a través de nuevas conexiones sinápticas que unen conjuntos neuronales, en lugar de fortalecer las conexiones existentes.

Ryan conoce a Glanzman y confía en su trabajo. Dijo que creía en los datos del nuevo artículo. Pero no cree que el comportamiento del caracol o de la célula demuestre que el ARN está transfiriendo memoria. Dijo que no entendía cómo los ARN que funcionaban en la escala de tiempo de minutos a horas podían provocar un recuerdo de la memoria casi instantáneo, o cómo los ARN conectaban muchas partes del cerebro, como los sistemas auditivo y visual, involucrados en una memoria más compleja.

Pero Glanzman dice que está convencido de que el ARN está jugando un papel en el enanismo de las sinapsis. En 2022, su laboratorio demostró que los recuerdos de choque perdidos en los caracoles como resultado de una serie de procedimientos experimentales podían recuperarse, pero a medida que se recuperaban los recuerdos, los patrones sinápticos que seguían a la pérdida de memoria se reorganizaban de manera aleatoria, lo que sugiere que la memoria no está almacenada allí. . El laboratorio de Glanzman y otros también han demostrado que la formación de la memoria a largo plazo se puede prevenir mediante la prevención de cambios epigenéticos, incluso si no se altera la formación o el fortalecimiento de las sinapsis.

«Las sinapsis pueden ir y venir, pero los recuerdos permanecen», dijo, y agregó que ve las sinapsis simplemente como «un reflejo del conocimiento en el núcleo».

Glanzman ha estado estudiando la memoria durante más de tres décadas. Hizo un trabajo posdoctoral con Eric Kandel, un neurocientífico que compartió el Premio Nobel de 2000 por su trabajo sobre el papel de las sinapsis en la memoria. Dijo que durante la mayor parte de su carrera creyó que los cambios sinápticos eran la clave para el almacenamiento de la memoria.

Pero dice que una serie de hallazgos de otros laboratorios y el suyo propio en los últimos años lo han llevado a cuestionar el dogma sináptico. Se llama a sí mismo un «sinapólogo en recuperación».

El escepticismo sobre la investigación de Glanzman puede deberse en parte a que el trabajo recuerda un episodio científico inquietante que involucró a un psicólogo poco convencional, James V. McConnell, quien pasó años en la Universidad de Michigan tratando de probar que algo fuera del cerebro, uno de sus factores se llama «ARN de memoria»: puede transferir recuerdos. En las décadas de 1950 y 1960, McConnell entrenó gusanos planos y luego alimentó los cuerpos de gusanos entrenados a gusanos no entrenados. Los gusanos no entrenados luego parecieron exhibir el comportamiento de los gusanos entrenados que canibalizaron, lo que sugiere que la memoria se transfirió de alguna manera. También demostró que los gusanos decapitados entrenados podían recordar su entrenamiento después de que les crecieran nuevas cabezas.

Aunque el trabajo fue replicado por otros laboratorios, el trabajo de McConnell fue ampliamente objeto de burlas y, a menudo, se describió como una advertencia, ya que otros laboratorios gastaron mucho tiempo y dinero tratando de replicar este trabajo, pero a menudo sin éxito. (McConnell murió en 1990, y cinco años después fue el objetivo de Unabomber Theodore Kaczynski).

Recientemente, el biólogo del desarrollo Michael Levine, de la Universidad de Tufts, reprodujo los experimentos de McConnell con gusanos sin cabeza en condiciones más controladas, y cree que McConnell puede tener razón.

Uno de los estudiantes de McConnell, Al Jacobson, quien, casualmente, también fue asistente en la UCLA, demostró la transferencia de memoria entre platelmintos a través de la inyección de ARN, dijo Glanzman. El trabajo se publicó en la revista Nature en 1966, pero Jacobson nunca obtuvo la titularidad, posiblemente debido a las dudas sobre sus hallazgos. Poco después, sin embargo, el experimento se repitió en ratas.

Glanzman aprendió sobre el trabajo de McConnell, y su diario satírico, Worm Digest, cuando era estudiante de psicología en la Universidad de Indiana, pero nunca tomó los resultados en serio. Ahora, aunque todavía no cree que la afirmación de McConnell sobre la capacidad de transferir recuerdos sea del todo cierta, sí cree que tanto McConnell como Jacobson están haciendo algo.

Trabajar en la memoria puede ser difícil para aquellos que desafían el status quo. Por ejemplo, Sacktor, de la Universidad Estatal de Nueva York, ha pasado más de 25 años, a pesar del escepticismo, el rechazo y las burlas directas de sus compañeros científicos, buscando una molécula, PKMzeta, que cree que es esencial para la formación de la memoria a largo plazo, y puede estar relacionado con el mecanismo de ARN descubierto por Glanzman.

Hay mucho en juego en este campo, porque la memoria es tan central para nuestro sentido del yo, y muchos científicos creen que ahora debería ser claro comprender cómo funciona la memoria. «Esta fue la última gran pregunta en biología en el siglo XX», dijo Sackett. «Hay aspectos que hacen que sea difícil de entender para los neurocientíficos».

La dificultad puede deberse en parte al abrumador enfoque en la fuerza sináptica. Ryan señala que se han publicado alrededor de 12 000 artículos sobre la fuerza sináptica sin una buena explicación de cómo se almacenan los recuerdos, y agrega que aplaude a Glanzman por abrir una nueva vía de exploración, aunque radical.

«La realidad es que sabemos muy poco sobre la memoria», dijo Ryan. «Estoy entusiasmado con las nuevas perspectivas y vías».

Republicado con permiso de STAT.Este artículo apareció originalmente el 14 de mayo de 2022