El bloqueo de la proteína revierte el deterioro del cerebro en ratones de edad avanzada

Ciertas sustancias en la sangre de los adultos mayores son dañinas para el cerebro. Cuando se inyectó en ratones jóvenes, el plasma de ratones más viejos o humanos empeoró los marcadores biológicos de la cognición y la salud cerebral. Por el contrario, el plasma de ratones jóvenes (o humanos) puede rejuvenecer cerebros viejos.

Gran parte de la investigación provino del grupo del neurobiólogo Tony Wyss-Coray de la Universidad de Stanford, que está investigando qué componentes de la sangre podrían ser los responsables. Un estudio anterior identificó que una proteína que disminuye con la edad tiene un poderoso efecto beneficioso. La proteína puede ingresar al cerebro desde la sangre, pero Wyss-Coray quería saber cómo ciertas moléculas contenidas en la sangre normalmente «hablan» con el cerebro. ¿Tienen que interactuar directamente con las células cerebrales o pueden comunicarse indirectamente a través del camino hacia el cerebro, la barrera hematoencefálica?

Para investigar, el equipo de Wyss-Coray probó un nuevo enfoque en su último estudio, publicado el 13 de mayo. medicina natural«Razonamos que la forma más obvia en que el plasma interactúa con el cerebro es a través de los vasos sanguíneos», dijo Wyss-Coray. «Entonces, analizamos las proteínas que cambian con la edad y están asociadas con la vasculatura». Se destaca una proteína que se vuelve más abundante con la edad, VCAM1, y el equipo muestra que parece desempeñar un papel clave en los efectos del envejecimiento. efecto sangre en el cerebro. Tanto las medidas biológicas como las cognitivas mostraron que el bloqueo de VCAM1 no solo evitó que el plasma viejo dañara los cerebros de los ratones jóvenes, sino que incluso revirtió los déficits en los ratones más viejos. El trabajo tiene implicaciones para el deterioro cognitivo relacionado con la edad y los trastornos cerebrales. «La disfunción cognitiva en el envejecimiento es uno de nuestros mayores desafíos biomédicos, y no tenemos tratamientos médicos efectivos. No», dijo Dena Dubal, neurocientífica de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio. «Es una línea de investigación muy importante; tiene enormes implicaciones».

VCAM1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) es una proteína que sobresale de las células endoteliales de la pared de los vasos sanguíneos y se adhiere a las células inmunitarias circulantes (leucocitos o «leucocitos»). Responde a una lesión o infección aumentando su número y desencadenando una respuesta inmunitaria. Una enzima escinde VCAM1 de las células endoteliales aproximadamente a la misma velocidad, por lo que la cantidad total en la célula permanece bastante constante y la cantidad en la circulación es un buen indicador de esto.

Los investigadores primero examinaron si un aumento en la circulación de VCAM1 con la edad también se acompañaba de más proteínas unidas a las células, lo que encontraron en aproximadamente el 5 por ciento de las células endoteliales del cerebro.

Luego examinaron estas células raras utilizando tecnología de secuenciación genética de «células únicas» de vanguardia y descubrieron que contenían muchos receptores para proteínas proinflamatorias llamadas citoquinas. «Es como si estas células que expresan VCAM1 fueran un sensor del entorno sanguíneo», dijo Wyss-Coray.

Los investigadores se preguntaron si este aumento de VCAM1 adherido a las células simplemente estaba acompañado de signos de envejecimiento cerebral o si realmente ayudaba a causar daño. Una señal del envejecimiento del cerebro es la activación generalizada de sus células inmunitarias, llamadas microglia. Estas amas de casa celulares, que normalmente realizan sus funciones de limpieza del día a día, entran en un estado inflamatorio, liberando citocinas y radicales libres. «Entonces, en lugar de limpiar la casa, la cagaron», dijo Wyss-Coray. «Realmente arruinaron este lugar».

Otro indicador fue una caída en la actividad asociada con la formación de nuevas células cerebrales en el hipocampo, una región del cerebro involucrada en la memoria y una de las pocas áreas que se cree generan nuevas células en la edad adulta. El equipo usó dos técnicas para bloquear VCAM1: una técnica eliminó genéticamente la proteína del cerebro de los ratones. Otro inyectó un anticuerpo que se une a él, evitando que se adhiera cualquier otra cosa. Ambos métodos previnieron signos de envejecimiento cerebral en ratones jóvenes a los que se les inyectó plasma viejo y revirtieron los marcadores existentes en los cerebros de ratones más viejos. Luego, los investigadores les dieron a los ratones pruebas de aprendizaje y memoria. Uno de ellos implicó recordar cuál de varios agujeros era seguro, y los ratones mayores tratados se desempeñaron tan bien como los ratones jóvenes bien entrenados. «Los ratones más viejos parecían más jóvenes nuevamente en términos de su capacidad para aprender y recordar», dijo Dubal. «Es asombroso.»

La teoría de trabajo de los investigadores es que las citoquinas en la sangre envejecida primero activan las células endoteliales del cerebro para producir más VCAM1. Cuando los glóbulos blancos se unen a la proteína, estas células le indican al cerebro que active la microglía. Esto crea un ambiente inflamatorio que inhibe las células madre involucradas en la formación de nuevas neuronas. «Lo que han demostrado aquí es que la barrera hematoencefálica no es estática, detecta cambios en la sangre y luego transmite esas señales al cerebro, diciéndole que se inflame más», dijo Richard, un neurofarmacólogo que se especializa en sangre. Denman explica – Brain Barrier en UC San Diego.

Bloquear la interacción de los glóbulos blancos con VCAM1 bloquea esta señalización, previniendo o incluso revirtiendo los efectos de la sangre vieja. «Realmente se siente como leer esto, se ha dado un gran salto [not only] en los descubrimientos de la ciencia básica, sino también [in pointing to] Proporciona una nueva vía terapéutica para uno de nuestros problemas más devastadores «, cree Dubal. Wyss-Coray dice que los detalles moleculares precisos de la vía aún no se han determinado. «¿Si VCAM1 envía señales a las células o las células inmunitarias liberan el factor de toxicidad? preguntó. «Necesitamos entender cómo funciona esto a nivel molecular. «

Los tratamientos basados ​​en estos hallazgos no necesariamente tienen que cruzar la barrera hematoencefálica. «Uno de los mayores desafíos que enfrentamos es, dado este muro de la fortaleza, ¿cómo podemos tratar el cerebro?», dijo Dubal. Pero VCAM1 está en el maldito borde de ese muro. En el lado negativo, el bloqueo de un componente del sistema inmunitario puede tener efectos secundarios. Un fármaco llamado Tysabri, que se une a los glóbulos blancos y evita que se unan a VCAM1, se ha utilizado para tratar la esclerosis múltiple. Los problemas surgieron poco después de la aprobación, ya que algunos pacientes portaban el virus antes del tratamiento, que luego se propagó. Los pacientes ahora son examinados para detectar este virus. «Nuestro uso de terapias inmunosupresoras no está libre de riesgos o precauciones», dijo Dubar, «pero se ha demostrado que son muy eficaces en algunos casos».

Una posibilidad es reducir la actividad de VCAM1 a niveles saludables y juveniles, en lugar de bloquearla por completo. «En lugar de bloquear las células inmunitarias directamente, modulamos el objetivo de las células inmunitarias, por lo que tal vez esto nos permita ser sutiles, en lugar de bloquear por completo la activación inmunitaria en caso de lesión. Esto requiere prueba», dijo Wyss-Coray. se sabe más, puede haber otras formas de intervenir, como detener las señales que le indican al cerebro que se inflame o evitar que VCAM1 aumente en primer lugar, dijo Daneman. «Comprender todo el camino nos permitirá potencialmente limitar estos efectos secundarios».

La advertencia principal, por supuesto, es que queda por ver si los hallazgos en ratones conducirán a tratamientos humanos efectivos, pero hay razones para ser optimistas. También se utilizó plasma humano en ratones. «Esto aumenta la relevancia en humanos», dijo Dubal, «y VCAM soluble en humanos, como en ratones, aumenta con la edad. No lo sabremos hasta que lo probemos, pero es realmente prometedor». el anticuerpo VCAM1 en personas con deterioro cognitivo después de un accidente cerebrovascular, posiblemente debido a una respuesta inmunitaria. «Mi esperanza es que podamos restaurar o prevenir algunos de estos déficits cognitivos y restaurar la función después de un accidente cerebrovascular», dijo Wyss-Coray.

Ya existen muchos anticuerpos. «Varias compañías farmacéuticas han desarrollado anticuerpos VCAM1», dijo Wyss-Coray. «No los persiguieron una vez [Tysabri] Aprobados, pero pueden ser resucitados y probados. Podemos traducirlo con relativa rapidez porque es un objetivo de fácil acceso y existe un precedente para este camino. «