El autismo comparte características cerebrales con la esquizofrenia y el trastorno bipolar
Los patrones de expresión génica en el cerebro de las personas con autismo son similares a los de las personas con esquizofrenia o trastorno bipolar, según un gran estudio de tejido cerebral post mórtem. Los hallazgos fueron publicados hoy en la revista Science.
Las tres condiciones mostraron activación de genes en astrocitos, llamados astrocitos, y represión de genes que funcionan en las sinapsis (las conexiones entre neuronas). El cerebro autista también mostró una mayor expresión de un gen exclusivo de células inmunitarias llamado microglía.
«Este estudio muestra por primera vez que [gene expression] se puede usar para definir de manera poderosa los fenotipos de trastornos interseccionales compartidos y distintos», dijo el investigador principal Daniel Geschwind, profesor de neurología, psiquiatría y genética humana en la UCLA. «Estos fenotipos se correlacionan con vías moleculares y celulares que pueden salir mal». «
Las personas con una de estas condiciones pueden compartir características comunes, como problemas de lenguaje, irritabilidad y agresión. También comparten ciertas variantes genéticas que aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad.
El nuevo trabajo muestra que la superposición entre las variantes de riesgo está relacionada con los puntos en común en sus patrones de expresión génica. Esto sugiere que estas variantes aumentan el riesgo en parte al activar o desactivar ciertos genomas en el cerebro.
«Estamos viendo que todos estos estudios encuentran un vínculo entre la variación genética y la psicosis [conditions], pero ¿cómo pasamos del riesgo genético al mecanismo? «Este artículo se propone llenar ese vacío», dijo Emma Meaburn, profesora titular de ciencias psicológicas en la Universidad de Birkbeck en Londres, que no participó en el estudio. «
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En 2011, el equipo de Geschwind caracterizó la expresión génica en el tejido cerebral post mortem de 19 personas con autismo y 17 controles. El nuevo trabajo, que combina conjuntos de datos de otros nueve estudios, amplía el análisis a 50 personas con autismo, 159 con esquizofrenia, 94 con trastorno bipolar, 87 con depresión y 17 con alcohólicos y 293 controles. Todo el tejido proviene de la corteza cerebral, la capa externa del cerebro.
Los investigadores encontraron que las firmas de expresión génica en el cerebro autista se superponían con las de los cerebros de esquizofrenia y trastorno bipolar. Confirmaron los resultados de muestras cerebrales independientes de 24 personas con autismo, 315 con esquizofrenia y 94 con trastorno bipolar.
En contraste, los patrones comunes de autismo, esquizofrenia y trastorno bipolar no se superpusieron con el alcoholismo o en muestras intestinales de 197 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, lo que sugiere que estas características no reflejan una mala salud en general, sino que son exclusivas del cerebro.
En 2022, otro equipo también descubrió que el autismo y la esquizofrenia comparten firmas de expresión génica. Estos investigadores no encontraron superposición con el trastorno bipolar. Sin embargo, Dan Arkin, profesor asociado de medicina en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, dijo que su estudio involucró menos cerebros (alrededor de 30 en cada condición), por lo que es posible que se les haya escapado un vínculo estadísticamente significativo. Arking dirigió el estudio de 2022 pero no participó en el nuevo trabajo.
Enlace variante:
Para centrarse en las vías moleculares, los investigadores agruparon los genes en «módulos» que mostraban altibajos similares en el cerebro. Cada uno de estos módulos contiene genes específicos para tipos de células o funciones, como la comunicación entre neuronas.
El análisis mostró que el autismo, la esquizofrenia y los cerebros bipolares exhibieron bajos niveles de expresión génica en tres módulos característicos de neuronas.
Dos de estos módulos son importantes para la comunicación neuronal, el otro está relacionado con la función de las mitocondrias, que generan energía para las células. Las tres condiciones también mostraron un aumento en la expresión génica en el módulo «astrocito».
Estos patrones compartidos probablemente surjan de un conjunto de variantes de ADN compartidas por las tres condiciones.
Para explorar esta posibilidad, el equipo recopiló datos de estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que revelaron variantes comunes asociadas con enfermedades, variantes presentes en más del 1 por ciento de la población. (Para el autismo, los investigadores se basaron en un análisis GWAS no publicado de una cohorte danesa de 8605 personas con autismo y 19 526 controles).
Para cada par de trastornos psiquiátricos, encontraron una fuerte correlación entre el grado de superposición entre las variantes de ADN y el grado de superposición en las firmas de expresión génica.
Las variantes comunes asociadas con el autismo y la esquizofrenia tienden a aparecer en tres módulos neuronales. Los genes que se sabe que tienen mutaciones espontáneas asociadas con estas condiciones también pertenecen a uno de los módulos sinápticos.
Estos resultados sugieren que muchas de las variantes asociadas con el autismo y la esquizofrenia reprimen la expresión de genes implicados en la señalización sináptica.
«Esto comienza a señalar algunas vías comunes», dijo Tomasz Nowakowski, profesor asistente de anatomía en la UCSF que no participó en el estudio.
Máquinas de microglía:
Los investigadores encontraron que solo los cerebros con autismo mostraban picos en la expresión génica asociada con la microglía.
Stephen Sanders, profesor asistente de psiquiatría en la UCSF que no participó en el estudio, dijo que el hallazgo fue algo sorprendente porque la microglía también está asociada con la esquizofrenia.
Nowakowski, que estudia la expresión génica en células individuales del cerebro humano en desarrollo, dijo que caracterizar los patrones de expresión génica en la microglía y otras células cerebrales individuales, en lugar de los patrones en una gran porción de tejido, puede arrojar resultados más precisos.
Geschwind y su equipo están explorando la relación entre los patrones de expresión génica y la actividad neuronal. También están investigando si estos patrones se pueden replicar en neuronas cultivadas y microglías que portan mutaciones asociadas con cada afección.
Otras lecturas
Esta historia se publicó originalmente en Spectrum.
