Lo que sabemos hasta ahora sobre cómo COVID afecta el sistema nervioso
Muchos de los síntomas que experimentan las personas infectadas con el SARS-CoV-2 involucran al sistema nervioso. Los pacientes se quejan de dolores de cabeza, dolores musculares y articulares, fatiga y «niebla mental» o pérdida del gusto y el olfato, todos síntomas que pueden durar semanas o meses después de la infección. En casos severos, COVID-19 también puede causar encefalitis o accidente cerebrovascular. El virus tiene efectos neurológicos innegables. Pero cómo afecta realmente a las células nerviosas sigue siendo un misterio. ¿La activación del sistema inmunitario por sí sola produce síntomas? ¿O el nuevo coronavirus ataca directamente al sistema nervioso?
Varios estudios, incluido un artículo preliminar reciente que examina el tejido cerebral humano y de ratón, han mostrado evidencia de que el SARS-CoV-2 puede ingresar a las células nerviosas y al cerebro. La pregunta sigue siendo si lo hace a menudo o solo en los casos más graves. Una vez que el sistema inmunitario se pone en marcha, los efectos pueden ser de gran alcance, incluso haciendo que las células inmunitarias invadan el cerebro, donde pueden causar estragos.
Algunos síntomas neurológicos eran mucho menos graves, pero parecían más desconcertantes. Un síntoma (o conjunto de síntomas) que ilustra este enigma y llama cada vez más la atención es un diagnóstico impreciso llamado «niebla mental». Incluso después de que los síntomas principales hayan disminuido, no es raro que las personas con COVID-19 experimenten pérdida de memoria, confusión y otros problemas mentales. Las razones detrás de estas experiencias no están claras, aunque también pueden provenir de una inflamación sistémica asociada con COVID-19. Sin embargo, muchos experimentan fatiga y niebla mental que dura meses, incluso después de casos leves que no estimulan el sistema inmunológico para que se vuelva loco.
Otro síntoma generalizado, llamado anosmia o anosmia, también puede surgir de cambios en el nervio mismo sin infección. Las neuronas olfativas, las células que transmiten los olores al cerebro, carecen de un punto de acoplamiento o receptor importante para el SARS-CoV-2 y parecen inmunes a las infecciones. Los investigadores todavía están estudiando cómo la interacción del virus con otro receptor en las neuronas olfativas, o el contacto del virus con las células no neuronales que recubren la nariz, conduce a la pérdida del olfato.
Los expertos dicen que el virus no necesita ingresar a las neuronas para causar algunos de los misteriosos síntomas neurológicos que ahora tiene la enfermedad. Muchos efectos relacionados con el dolor pueden resultar de un ataque a las neuronas sensoriales, los nervios que se extienden desde la médula espinal por todo el cuerpo para recopilar información del entorno externo o de los procesos corporales internos. Los investigadores ahora comprenden cómo el SARS-CoV-2 secuestra las neuronas sensibles al dolor, llamadas nociceptores, para producir algunos de los síntomas característicos de la COVID-19.
Theodore Price, un neurocientífico que estudia el dolor en la Universidad de Texas en Dallas, notó síntomas informados en literatura anterior y citados por pacientes de su esposa, una enfermera practicante que atiende a pacientes con COVID de forma remota. Estos síntomas incluyen dolor de garganta, dolor de cabeza, dolor muscular generalizado y tos severa. (La tos es provocada en parte por las células nerviosas sensoriales en los pulmones).
Curiosamente, algunos pacientes informan haber perdido un sentido específico llamado quimiorreactividad, lo que les impide percibir chiles o mentas frescas, una sensación transmitida por los nociceptores en lugar de las células gustativas. Si bien muchos de estos efectos son típicos de la infección viral, la prevalencia y persistencia de estos síntomas relacionados con el dolor, incluso en casos leves de COVID-19, sugiere que las neuronas sensoriales pueden verse afectadas más allá de la respuesta inflamatoria normal a la infección. Esto significa que estos efectos pueden estar directamente relacionados con el propio virus. «Es increíble», dijo Price. Los pacientes afectados «todos tenían dolores de cabeza, y algunos de ellos parecían tener problemas de dolor que sonaban como neuropatía», que es un dolor crónico causado por daño a los nervios. Esta observación lo llevó a investigar si el nuevo coronavirus infecta a los nociceptores.
El criterio principal que utilizan los científicos para determinar si el SARS-CoV-2 puede infectar células en todo el cuerpo es la presencia de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), una proteína incrustada en la superficie de las células. ACE2 actúa como un receptor que envía señales a las células para regular la presión arterial y también es un punto de entrada para el SARS-CoV-2. Así que Price se dispuso a buscarlo en neuronas humanas en un estudio publicado ahora en la revista PAIN.
Los nociceptores, y otras neuronas sensoriales, viven en un entorno discreto. Grupos que se encuentran fuera de la médula espinal, llamados ganglios de la raíz dorsal (GRD). Price y su equipo obtuvieron células nerviosas donadas después de la muerte o después de una cirugía de cáncer. Los investigadores realizaron la secuenciación del ARN, una técnica que determina qué proteínas producirá una célula, y usaron anticuerpos para atacar a la propia ACE2. Descubrieron que un subconjunto de neuronas DRG contenía ACE2, lo que proporcionaba al virus un punto de entrada a la célula.
Las neuronas sensoriales envían zarcillos largos llamados axones, Sus extremos detectan estímulos específicos en el cuerpo y los transmiten al cerebro en forma de señales electroquímicas. Las neuronas DRG específicas que contienen ACE2 también tienen instrucciones genéticas, ARNm, para una proteína sensorial llamada MRGPRD. La proteína marca las células como un subconjunto de neuronas cuyos extremos convergen en las superficies del cuerpo, la piel y los órganos internos, incluidos los pulmones, donde se prepararán para recibir el virus.
Las infecciones nerviosas pueden causar síntomas agudos y duraderos de COVID, dijo Price. “El escenario más probable es que los nervios autónomos y sensoriales se vean afectados por el virus”, dijo. «Sabemos que si las neuronas sensoriales se infectan con un virus, hay consecuencias a largo plazo», incluso si el virus no permanece en la célula.
Pero, agregó Price, «no es necesariamente que las neuronas estén infectadas». En otro estudio reciente, comparó datos de secuenciación genética de células pulmonares de pacientes con COVID y controles sanos y buscó interacciones con neuronas DRG humanas sanas. Price dijo que su equipo encontró muchas moléculas de señalización del sistema inmunitario llamadas citocinas de pacientes infectados que interactúan con los receptores de las neuronas. “Es básicamente un montón de cosas que sabemos que están relacionadas con el dolor neuropático.” Esta observación sugiere que los nervios pueden experimentar un daño duradero por parte de las moléculas inmunes sin estar directamente infectados por el virus.
Anne Louise Oaklander, neurocientífica del Hospital General de Massachusetts que escribió una reseña del artículo de Price en PAIN, dijo que el estudio era «muy bueno» en parte porque utilizó células humanas.Pero, añadió, «no tenemos pruebas de que el virus entre directamente en [nerve] La célula es el principal mecanismo de la célula. [nerve] daño», aunque los nuevos hallazgos no descartan esa posibilidad. Oakland dijo que es «absolutamente posible» que las condiciones inflamatorias fuera de las células nerviosas puedan alterar su actividad e incluso causar daño permanente. Otra perspectiva es la asociación de partículas virales con las neuronas. interacción podría conducir a un ataque autoinmune en los nervios.
ACE2 es ampliamente considerado como el principal punto de entrada del nuevo coronavirus. Pero Rajesh Khanna, neurocientífico e investigador del dolor de la Universidad de Arizona, observa que «ACE2 no es el único juego que juega el SARS-CoV-2 en las células. Es otra forma de entrar». NRP1 juega un papel importante en la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) y el crecimiento de axones largos en las neuronas.
La idea surgió de estudios de células y ratones. Resultó que NRP1 interactúa con la notoria proteína de punta del virus, que los virus usan para ingresar a las células. «Demostramos que se une a la neuropilina y que este receptor es infeccioso”, dice Giuseppe Balistreri, virólogo de la Universidad de Helsinki. Parece más probable que NRP1 actúe como un cofactor para ACE2 en lugar de una proteína separada que permite que el virus entrar en las celdas. «Lo que sí sabemos es que cuando tenemos estos dos receptores, contraemos más infecciones. Combinados, es mucho más potente», añadió Balistreri.
Estos hallazgos despertaron el interés de Khanna, que está estudiando el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una molécula con un papel reconocido desde hace mucho tiempo en la señalización del dolor que también se une a NRP1. Se preguntó si el virus podría afectar la señalización del dolor a través de NRP1, por lo que lo probó en ratas en un estudio también publicado en PAIN. «Ponemos VEGF en animales [in the paw], y he aquí, vimos un dolor intenso dentro de las 24 horas «, dijo Khanna.» Y luego un experimento realmente genial: pusimos VEGF y picos al mismo tiempo, ¿y adivina qué? El dolor se ha ido. «
El estudio muestra «lo que sucede con la señalización de la neurona cuando el virus estimula el receptor NRP1», dijo Balistreri. «Los resultados fueron sólidos», lo que sugiere que la actividad de las neuronas se vio alterada «por la exposición de NRP1 a picos virales».
En experimentos que simularon el dolor crónico en ratas con lesiones nerviosas, la administración de la proteína espiga sola redujo el comportamiento del dolor de los animales. El hallazgo sugiere que un fármaco similar a un pico que se une a NRP1 puede tener potencial como nuevo analgésico. Estas moléculas ya se están desarrollando para el tratamiento del cáncer.
En una hipótesis más provocativa y no probada, Khanna especuló que la proteína de pico podría actuar sobre NRP1 para silenciar los nociceptores humanos, posiblemente enmascarando los síntomas relacionados con el dolor al principio de la infección. La idea es que cuando el SARS-CoV-2 comience a infectar a una persona, la proteína podría proporcionar un anestésico, lo que podría permitir que el virus se propague más fácilmente. «No lo puedo descartar», dijo Balistreri. «No es imposible. Los virus tienen muchas herramientas para esconderse. Es lo mejor que saben hacer: abrumar nuestras defensas».
Queda por determinar si la infección por SARS-CoV-2 produce efectos analgésicos en humanos. “Usaron altas dosis de fragmentos virales en un sistema de laboratorio y en ratones, pero no en humanos”, dijo Balistreri. «La magnitud del impacto que ven [may be due to] Usan muchas proteínas virales.La cuestión será ver si el propio virus puede [blunt pain] en las personas. «
La experiencia de un paciente, Rave Pretorius, un sudafricano de 49 años, sugiere que podría valer la pena continuar con la investigación. Un accidente automovilístico en 2011 le fracturó varias vértebras en el cuello y le causó un gran daño a los nervios. Dijo que sus piernas ardían constantemente y que se despertaba a las 3 o 4 a.m. todas las noches. Pero eso cambió drásticamente cuando contrajo COVID-19 en julio mientras trabajaba en una empresa manufacturera. “Me parece extraño: cuando tenía COVID, el dolor era soportable. En algún momento, sentí que el dolor había desaparecido. No podía creerlo”, dijo. Por primera vez desde el accidente, Praetorius pudo dormir toda la noche. «Estoy mejor cuando estoy enfermo porque el dolor se ha ido», a pesar de la fatiga y los dolores de cabeza debilitantes, dijo. Ahora que Pretorius se ha recuperado de COVID, su dolor neuropático ha regresado.
Para bien o para mal, el COVID-19 parece tener efectos neurológicos. Se desconoce si incluyen infecciones neurológicas, como ocurrió con el SARS-CoV-2. Lo más importante es que, si bien el virus claramente podría infectar algunas neuronas en principio, no es necesario que lo haga. Hace mucho daño desde el exterior de estas células.
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