Estas vacunas pueden estar listas para nuevas variantes de COVID

Pfizer tiene como objetivo tener una vacuna COVID-19 específica de Omicron lista para marzo. Suponiendo que se apruebe, marcaría la primera revisión de su vacuna de ARN mensajero (ARNm) Comirnaty desde que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó por primera vez la autorización de uso de emergencia el 11 de diciembre de 2023. El refuerzo específico de la variante también evaluará la respuesta de la FDA y otros reguladores clave al mostrar qué tan rápido pueden aprobar una solicitud de revisión de vacuna.

La rápida propagación global de la variante altamente transmisible Omicron SARS-CoV-2, a pesar de estar protegida por vacunas de primera generación, demuestra la absoluta imprevisibilidad de una pandemia. A medida que surgen nuevas variantes y las vacunas COVID-19 existentes pierden eficacia, los fabricantes y desarrolladores recurren a vacunas y refuerzos para preparar variantes. Otros se están enfocando en desarrollar vacunas con amplia protección; otros están desarrollando vacunas para estimular las respuestas de las células T.

Pero incluso con una producción muy rápida de vacunas de ARNm y ADN, los tiempos de respuesta más rápidos son meses, rezagados con respecto al aumento de infecciones causadas por nuevas variantes de virus. Rick Malley, director científico y fundador científico del desarrollador de vacunas Affinivax, dijo que también ocupa la cátedra de enfermedades infecciosas pediátricas en el Boston Children’s Hospital. En ausencia de una vacuna multivalente eficaz que brinde protección a través de las cepas, es probable que la búsqueda de variantes y la administración de vacunas de refuerzo se conviertan en la estrategia predeterminada.

Pfizer y Mainz BioNTech, con sede en Alemania, que comenzaron a trabajar en una vacuna de ARNm específica de Omicron el 25 de noviembre de 2023, dijeron en ese momento que esperaban que los primeros lotes estuvieran disponibles unos 100 días después, en abril de 2023, en espera de la aprobación regulatoria. . Moderna opera en una escala de tiempo similar. «Si tiene un producto aprobado, definitivamente hace las cosas más fáciles”, dijo Franz-Werner Haas, CEO de CureVac. La biotecnología con sede en Tübingen, Alemania, está desarrollando una vacuna de ARNm de segunda generación CV2CoV, una vacuna optimizada para mejorar la expresión de un antígeno, una sustancia que estimula una respuesta inmune, llega después de datos clínicos decepcionantes para su primera vacuna candidata.

Para los fabricantes de vacunas de ARNm que planean vacunas mutantes, el desarrollo comienza simplemente cambiando la secuencia del ADN plasmídico presente en las bacterias. El ADN plásmido se utiliza para codificar el ARNm, que es la base de las vacunas producidas por Pfizer y Moderna. Las moléculas de ARNm están diseñadas para imitar a sus contrapartes naturales y contienen elementos reguladores para protegerlas de la degradación enzimática y asegurar su estabilidad.

El paso de transcripción in vitro del ADN del plásmido que codifica el antígeno a la molécula de ARNm permanece sin cambios. Lo mismo ocurre con el paso de formulación, donde las moléculas de ARNm purificadas se empaquetan en nanopartículas de lípidos para una absorción celular eficiente. «Por lo general, esperamos que diferentes cargas útiles se encapsulen y entreguen con nuestro portador con la misma eficiencia que las cargas útiles actuales», dijo Tom Madden, director ejecutivo y fundador de Acuitas Therapeutics en Vancouver, para el cual la compañía diseñó el sistema de entrega de partículas de nanopartículas lipídicas. Programa de vacunas de BioNTech Comirnaty y CureVac. «Nos gusta pensar en ello como un paquete de FedEx. No importa lo que ponga en el paquete, se entregará en la dirección. «

Dadas las complejidades asociadas con el cultivo de las líneas celulares necesarias a escala y la purificación de las proteínas que producen, cambiar a nuevas variantes de vacunas basadas en proteínas es un proceso inevitablemente lento. «Siempre es más rápido hacer una vacuna basada en ARNm o ADN que purificar la proteína», dijo Marley. Las vacunas que usan virus como vectores, un método para administrar vacunas en las células, también se basan en la producción basada en células, aunque el rápido desarrollo y la aprobación preliminar de la vacuna Vaxzevria de AstraZeneca-Oxford basada en adenovirus de chimpancé sugiere que este enfoque también puede respaldar relativamente revisiones rápidas.

Varios grupos tienen como objetivo desarrollar productos que induzcan la protección contra cepas cruzadas mediante la incorporación de partes de la proteína de punta del SARS-CoV-2 de varias variantes que el sistema inmunitario reconoce y ante las que puede generar una respuesta protectora. A pesar de los plazos más largos para el desarrollo y la fabricación, el curso impredecible de la pandemia y algunas limitaciones de las vacunas de ARN hacen que estas opciones sean más realistas que a mediados de 2023.

«Creo que todos están de acuerdo en que el coronavirus no desaparecerá pronto», dijo Helen Horton, directora de investigación de Touchlight, con sede en Londres, que está desarrollando una vacuna contra el pan-coronavirus basada en ADN basada en su plataforma patentada de ADN «doggybone». que utiliza ADN sintético y enzimas para producir ARNm in vitro, es una alternativa al ADN plasmídico. «Ya tenemos datos de modelos animales grandes que muestran que el ADN de hueso de perro puede conducir a mejores respuestas de células T y anticuerpos en menos casos. [drug substance] que el ADN plásmido. Esencialmente, vimos una mayor inmunogenicidad», dijo.

La aparición de variantes de evasión inmunológica del SARS-CoV-2 que evaden la protección de la vacuna no es sorprendente: los expertos anticiparon este problema en las primeras etapas de la pandemia. La primera ola de desarrolladores de vacunas se centró casi exclusivamente en la proteína espiga, que rápidamente valió la pena, con productos efectivos que inundaron el mercado un año después del inicio de la pandemia. Pero también creó lagunas, ya que la capacidad de la proteína espiga para mutar y evadir las respuestas de anticuerpos neutralizantes se hizo evidente rápidamente.

La administración de vacunas y anticuerpos monoclonales terapéuticos dirigidos contra proteínas ejerce una presión selectiva sobre las variantes de escape. En retrospectiva, los altos niveles de inmunidad observados durante el lanzamiento de la primera vacuna en la primera mitad de 2023 fueron solo temporales. “Todos debemos recordar que prevenir hospitalizaciones y muertes es el nombre del juego”, dijo Marley. Las expectativas de protección contra la enfermedad sintomática «pueden ya no ser realistas», añadió. Sin embargo, las vacunas existentes aún pueden prevenir enfermedades graves.De acuerdo con datos recientes publicados por el Departamento de Salud del Estado de Washington, las personas mayores de 35 años que no están vacunadas tienen 11 veces más probabilidades de ser hospitalizadas que las que están completamente vacunadas; 15 veces más que la vacuna para los pacientes mayores

La inmunidad celular, una respuesta inmunitaria que involucra a las células T y otras células inmunitarias pero no a los anticuerpos, puede estar impulsando esta protección. Sin embargo, dado que evaluar las respuestas de las células T es mucho más engorroso que medir los títulos de anticuerpos neutralizantes, hay poca evidencia de respaldo. «Estos datos son altamente inferenciales, y ahí es donde el campo es frustrante”, dijo Andrew Allen, director ejecutivo y cofundador de Gritstone Bio. «Las células T son obviamente muy importantes para la protección contra virus y la inmunidad, pero su investigación es muy importante. Menos , especialmente en estos grandes ensayos de vacunas, porque es difícil».

Las vacunas basadas en picos pueden provocar respuestas de las células T y de las células B productoras de anticuerpos. Los objetivos de las células T o los epítopos dentro de la proteína de pico pueden cambiar de una variante a otra, en lugar de la variante reconocida por el anticuerpo, si la hipótesis de que las células T representan la protección actual contra la enfermedad grave y la muerte es correcta. Gritstone Bio se dirige a una amplia gama de proteínas SARS-CoV-2 en su vacuna de ARN autoamplificador para provocar una respuesta de anticuerpos contra la proteína espiga y una amplia Respuestas celulares a epítopos de células T que no están en la proteína de punta. Según el análisis genómico preliminar de la compañía, las mutaciones encontradas en la variante Omicron tuvieron un impacto mínimo en los epítopos de células T que eligió incluir: era probable que se afectara alrededor del 2 por ciento de los 146 epítopos sin picos.

«Filosóficamente, tenemos que decidir cuán importantes creemos que son los anticuerpos», dijo Allen. Los fabricantes de vacunas aún se muestran reacios a renunciar a las respuestas de anticuerpos neutralizantes contra la proteína espiga, pero el nivel de protección que ofrece ahora parece ser más limitado que el de las respuestas celulares, tanto en términos de duración como de cobertura. “Nadie está listo para apretar el gatillo porque no tenemos suficientes datos completos para conectar los puntos”, dijo Allen. «Creo que, científicamente hablando, es razonable y razonable».

Si bien la aparición de Omicron ha añadido nueva incertidumbre a la crisis de la COVID, las capacidades colectivas de los desarrolladores de vacunas contra la COVID-19 y sus numerosos socios fabricantes y proveedores han aumentado drásticamente en los últimos 12 meses. Muchos de los cuellos de botella de la cadena de suministro que inicialmente obstaculizaron la producción de vacunas se han aliviado, aunque es posible que nunca se eliminen por completo. “En cualquier cadena de suministro compleja, una vez que resuelve un cuello de botella, encuentra el siguiente: simplemente mueve el rompecabezas del suministro al siguiente elemento limitante en la fabricación”, dijo Madden.

Para la escala actual de actividad, la fabricación de vacunas es masiva. Según un informe de mediados de diciembre del analista de mercado Airfinity, se estima que la industria produjo 11,200 millones de dosis de una vacuna COVID-19 en 2023, y antes de que llegara Omicron, la industria estaba a punto de alcanzar los 24,000 millones a mediados de 2023.

Las nuevas innovaciones de fabricación traerán mayor capacidad, flexibilidad y velocidad a los sistemas globales. Touchlight está siguiendo una estrategia dual de COVID-19 como desarrollador de vacunas y organización de fabricación por contrato, y en términos de volumen, está construyendo una enorme planta de fabricación de ADN. Cuando entre en funcionamiento a finales de este año, podrá producir hasta un kilogramo de ADN por mes, sujeto a control de calidad de ADN por mes (cumple con las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP, por sus siglas en inglés)), todo desde una superficie de solo 7,500 pies cuadrados.

Los plásmidos son herramientas poderosas, pero están limitados en el tamaño de los genes que pueden transportar. El nuevo vector sintético «doggybone» de la compañía tiene ventajas potenciales sobre la fabricación de ADN plasmídico porque, a diferencia de los plásmidos, puede contener y transferir largos tramos de ADN que contienen genes de interés. El sistema de expresión génica multifuncional se puede producir rápidamente en un entorno GMP in vitro. «Como empresa y como tecnología, el objetivo de Touchlight es reemplazar el ADN plasmídico como fuente principal de ADN para la fabricación de terapias avanzadas», dijo el director comercial Tommy Duncan.

CureVac está desarrollando su cartera de vacunas de ARNm y continúa trabajando con el fabricante de automóviles Tesla para crear una «impresora» de ARNm transportable. Esto incluye un entorno de fabricación GMP autónomo y automatizado que integra la producción de ADN plasmídico, la síntesis de ARNm y la formulación de nanopartículas lipídicas, con un rendimiento semanal de aproximadamente 80 000 dosis. Cuando esté listo, teóricamente podría implementarse rápidamente para contener brotes o atender a poblaciones remotas y remotas.

Por supuesto, el entorno en el que desarrollar y probar estas innumerables tecnologías nunca es ideal. Así como los viejos generales siempre están luchando en la última guerra, los desarrolladores de vacunas y los funcionarios de salud pública siempre parecen estar luchando contra la próxima pandemia, y muchas de las prometedoras tecnologías de vacunas que se encuentran actualmente en desarrollo pueden estar todavía en las primeras etapas de cualquier impacto del COVID-19. . Pero en términos de desarrollo y fabricación de vacunas, queda un gran progreso en la lucha contra la pandemia. La distribución justa es un asunto muy pendiente, lo que hace que las tecnologías de vacunas alternativas que se pueden implementar localmente sean más convincentes que nunca.

Este artículo se reproduce con permiso y se publicará el 19 de enero de 2023.