Para los pacientes de Alzheimer, la inflamación cerebral desencadena un ‘incendio forestal’ que mata las neuronas
Durante décadas, los investigadores han centrado el ataque de la enfermedad de Alzheimer en dos proteínas, la beta amiloide y la tau. Su acumulación en el cerebro es a menudo un indicador decisivo de la enfermedad. Deshazte de amiloide y tau, y los pacientes deberían hacerlo mejor, dice el pensamiento.
Pero los ensayos de medicamentos tras los ensayos de medicamentos no lograron mejorar la memoria, la agitación y la ansiedad de los pacientes. Una prueba de un fármaco para eliminar el amiloide incluso pareció empeorar a algunos pacientes. Estas fallas sugieren que a los investigadores les falta algo. Una serie de observaciones e investigaciones publicadas recientemente apuntan a diferentes caminos en la enfermedad de Alzheimer, ofreciendo nuevas formas de tratar una enfermedad que roba recuerdos y destruye la vida de 5,7 millones de estadounidenses y sus familias.
Un examen minucioso de la pandemia mundial de influenza de 1918 es una pista de que se necesitan más observaciones, lo que aumenta las posibilidades de que los sobrevivientes desarrollen Alzheimer o Parkinson más adelante. Una segunda pista provino del descubrimiento de que el amiloide, una proteína de la enfermedad de Alzheimer, y la alfa-sinucleína, característica de la enfermedad de Parkinson, son agentes antibacterianos que ayudan al sistema inmunitario a combatir a los invasores. La tercera evidencia es el descubrimiento en los últimos años, ya que se han descubierto más genes relacionados con el Alzheimer, casi todos los cuales se remontan al sistema inmunológico. Finalmente, los neurocientíficos han comenzado a enfocarse en lo que se consideran células auxiliares: células «auxiliares» o «nodrizas». Han reconocido que estas células cerebrales, llamadas microglía y astrocitos, juegan un papel central en la función cerebral y están estrechamente relacionadas con el sistema inmunológico.
Todos estos indicios apuntan a la conclusión de que tanto el Alzheimer como el Parkinson pueden ser el resultado de una neuroinflamación: el sistema inmunitario del cerebro se ha vuelto loco. «Cada vez hay más pruebas de que la inflamación es un factor impulsor de esta enfermedad», dijo Paul Morgan, profesor de inmunología, miembro del Instituto de Inmunidad de Sistemas de la Universidad de Cardiff en Gales. «Tiene buen sentido biológico».
El proceso exacto sigue sin estar claro. En algunos casos, la chispa que provocó el proceso de la enfermedad podría ser algún tipo de insulto, tal vez un virus circulante, microbios intestinales o una infección latente durante mucho tiempo. O en algunas personas, simplemente envejecer, aumentar de peso o experimentar demasiado estrés puede desencadenar una inflamación que puede desencadenar una cascada de eventos dañinos.
La teoría también podría explicar uno de los mayores misterios de la enfermedad de Alzheimer: por qué los cerebros de algunas personas se obstruyen con placas amiloides y enredos de tau, pero aún piensan y se comportan normalmente. «Lo que hace que estas personas sean resistentes es la falta de neuroinflamación”, dice Rudolf Tanzi, profesor de neurología en la Escuela de Medicina de Harvard y uno de los líderes detrás de esta nueva visión de la enfermedad de Alzheimer. Su sistema inmunológico, dice, el sistema se mantuvo funcional, así que aunque se encendieron las chispas, el incendio forestal nunca ocurrió. En la analogía del fuego de Tanzi, una infección o un insulto desencadena una coincidencia de amiloide que desencadena un incendio forestal. A medida que se acumulan amiloide y tau, comienzan a interferir con la actividad cerebral y matan las neuronas, lo que lleva a un estado inflamatorio grave que afecta la memoria y otras capacidades cognitivas. Eso significa que tratar las placas de amiloide por sí solo no es suficiente, como lo han hecho la mayoría de los ensayos previos de medicamentos, dijo. «Si está tratando de tratar solo a las personas con placa, es como tratar de apagar un incendio forestal soplando un fósforo».
encender la llama
Un estudio publicado a principios de este año encontró que la enfermedad de las encías puede ser responsable de este fuego neuroinflamatorio, pero Tanzi aún no se ha convencido. Dijo que el estudio era demasiado pequeño para sacar conclusiones. Además, él mismo ha intentado encontrar el enlace, pero sin éxito. Otros estudios han sugerido que el virus del herpes puede estar impulsando esta espiral descendente, y actualmente está investigando si la contaminación del aire podría hacer lo mismo. Solía pensar que el amiloide tardaba años en formarse, pero el año pasado fue coautor de un artículo relacionado con el herpes que muestra que las placas de amiloide en realidad pueden aparecer de la noche a la mañana.
Jessica Thieling, profesora de neuroinmunología experimental en la Universidad de Southampton, Reino Unido, dijo que no estaba claro si estos microbios, como el herpes o la enfermedad de las encías, llegaron al cerebro o si la inflamación en otras partes del cuerpo podría desencadenar la patología. . Teeling dijo que si los microbios pudieran tener un efecto sin ingresar al cerebro o la médula espinal, permaneciendo en el llamado sistema nervioso periférico, podría ser posible tratar el Alzheimer sin cruzar la barrera hematoencefálica.
Aparentemente, la genética también juega un papel en el Alzheimer. Los casos raros de Alzheimer ocurren a edades relativamente tempranas y se deben a la herencia de un gen dominante. Otra variante de un gen que transporta grasa en las células cerebrales, APOE4, Mayor riesgo de enfermedad de aparición tardía más típica. Durante los últimos cinco años, estudios a gran escala de decenas de miles de personas han buscado otros factores de riesgo genéticos en el genoma humano. Saltaron unos 30 genes, dijo Alison Goate, profesora de neurogenética en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, en la ciudad de Nueva York, y directora del Centro de Alzheimer Loeb. Goate, que participó en algunos de estos estudios, dijo que todos los genes están involucrados en la respuesta del cuerpo a los restos de tejido, eliminando la mucosidad que queda después de la infección, la muerte celular y lesiones similares. Entonces, quizás las personas con alto riesgo genético no se las arreglen bien con los desechos que se acumulan en el cerebro después de una infección u otras agresiones, lo que lleva a una espiral más rápida hacia el Alzheimer. «Independientemente del desencadenante, la respuesta a nivel tisular al desencadenante está regulada genéticamente y parece ser central en el riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer», dijo.Cuando la microglía (células inmunitarias del cerebro) se activa en respuesta al daño tisular, estos genes y APOE Activado. «La forma en que la microglía responde a este daño tisular es fundamental para la regulación genética del riesgo de enfermedad de Alzheimer», dijo.
pero APOE4 y otros genes son parte del genoma de la vida, entonces, ¿por qué las enfermedades de Alzheimer y Parkinson afectan principalmente a las personas mayores? dijo Joel Dudley, profesor de genética y genómica, también en Mount Sinai. Él piensa que la respuesta probablemente sea la inflamación, no una sola causa en todos, sino diferentes desencadenantes inmunológicos en diferentes individuos.
Las nuevas técnicas que permiten a los investigadores examinar la actividad inmunológica general de una persona deberían ayudar a proporcionar algunas de estas respuestas, dijo. Morgan, de Cardiff, está desarrollando un panel de marcadores inflamatorios que se encuentran en la sangre para predecir la aparición de la enfermedad de Alzheimer antes de un daño severo en el cerebro, un posible diagnóstico que podría indicar la necesidad de un tratamiento antiinflamatorio.
como hilos
Procesos inflamatorios similares también pueden desempeñar un papel en la enfermedad de Parkinson, dice Ole Isacson, profesor de neurología en la Escuela de Medicina de Harvard. Isaacson señala otra pista temprana sobre el papel de la inflamación en la enfermedad de Parkinson: las personas que toman medicamentos antiinflamatorios como el ibuprofeno con regularidad desarrollan la enfermedad uno o dos años más tarde que el promedio. Mientras que otros investigadores solo se han centrado en la genética, Isaacson encontró evidencia de que el medio ambiente tiene un impacto importante en la incidencia de la enfermedad de Parkinson.
En 2008-09, Isaacson llevó a cabo un experimento con un estudiante de postdoctorado para tratar de averiguar qué ocurría primero en el proceso de la enfermedad: la inflamación o la muerte de las neuronas productoras de dopamina, que permiten que las sustancias químicas del cerebro participen en la comunicación entre las células nerviosas. transmisión de señal El estudiante primero desencadenó la inflamación en el cerebro de algunos roedores con moléculas de la bacteria Gram-negativa, que luego destruyó las neuronas productoras de dopamina. En otro grupo de roedores, primero destruyó las neuronas y luego desencadenó la inflamación. Cuando aparece la inflamación por primera vez, las células mueren en cantidades masivas, como en la enfermedad de Parkinson.El bloqueo de la inflamación evitó su muerte, informan en su informe. Revista de neurociencia.
Otras enfermedades neurodegenerativas también están relacionadas con el sistema inmunológico. En la esclerosis múltiple, que generalmente afecta a adultos jóvenes, el sistema inmunitario del cuerpo ataca la capa aislante que rodea las células nerviosas, lo que ralentiza la transmisión de señales en el cuerpo y el cerebro.
El líquido cefalorraquídeo de personas con esclerosis múltiple incluye anticuerpos y altos niveles de glóbulos blancos, lo que sugiere que el sistema inmunitario se está acelerando, aunque no está claro si la activación del sistema inmunitario es una causa o una consecuencia de la esclerosis múltiple, dice Mitchell Walling. esclerosis. Departamento de Asuntos de Veteranos Centro de Excelencia en Esclerosis Múltiple. Las personas con anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr, especialmente si contrajeron el virus al final de la adolescencia o al principio de la edad adulta, tienen un mayor riesgo de desarrollar EM, lo que respalda la idea de que la infección desempeña un papel en la EM.
Las personas con EM ahora viven más tiempo gracias a los medicamentos más nuevos y las mejoras en la lucha contra las infecciones. Esta esperanza de vida prolongada los pone en riesgo de enfermedades neurológicas relacionadas con la edad, como el Alzheimer y el Parkinson, dijo Wallin. Debido a la falta de datos, no está claro si las personas con EM tienen el mismo, mayor o menor riesgo de desarrollar estas enfermedades en comparación con la población general. «Qué común es, recién ahora estamos comenzando a explorar», dijo Waring.
¿próximamente, en breve, pronto?
El concepto de neuroinflamación tardará años en probarse por completo, pero ya se están desarrollando algunos medicamentos relacionados. Una empresa nueva con sede en California, INmune Bio, recibió recientemente una subvención de $ 1 millón de la Asociación de Alzheimer para avanzar en el fármaco XPro1595 dirigido a la neuroinflamación. La compañía comenzará su primer ensayo clínico esta primavera en 18 pacientes con alzhéimer de leve a moderado que también presentan signos de inflamación. La compañía planea analizar sangre, subproductos respiratorios y líquido cefalorraquídeo, así como realizar escáneres cerebrales para buscar cambios en los marcadores de inflamación. El primer ensayo simplemente explorará si XPro1595 puede reducir la inflamación de manera segura y alterar comportamientos como la depresión y los trastornos del sueño. El CEO y cofundador de la compañía, Raymond Tesi, dijo que espera que esas métricas mejoren, incluso en una prueba corta de tres meses.
La mejor manera de evitar el Alzheimer es evitar que comience, lo que puede requerir mantener la inflamación cerebral al mínimo, especialmente más adelante en la vida. Las medidas preventivas son bien conocidas: comer alimentos saludables, dormir bien, hacer ejercicio regularmente, minimizar el estrés, evitar fumar y el alcohol.
No puedes hacer nada con tus genes, pero un estilo de vida saludable ayudará a controlar tu genética, dice Tanzi, quien ha escrito un libro sobre el tema con Deepak Chopra. Autocuración: un nuevo programa revolucionario para aumentar su inmunidad y mantenerse saludable de por vida“Es importante mantener el punto de ajuste lo más alto posible”.
