La ciencia básica financiada por el gobierno sienta las bases para una vacuna COVID multimillonaria

Cuando comenzó a estudiar una infección problemática en niños hace casi cuarenta años, el Dr. Barney Graham, entonces virólogo de la Universidad de Vanderbilt, no se dio cuenta de que su trabajo financiado con fondos federales podría ser la fuente de una pandemia mundial. epidemia.

Sin embargo, casi todas las vacunas que pueden obtener la aprobación de la FDA este otoño o invierno se basan en un diseño desarrollado por Graham y sus colegas, un concepto que nació de la exploración científica de un desastroso ensayo de vacunas de 1966.

La investigación básica realizada por Graham y otros en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el Departamento de Defensa y laboratorios académicos financiados con fondos federales ha sido una parte importante del rápido desarrollo de una vacuna para COVID-19. El gobierno ha inyectado $ 10.5 mil millones adicionales en compañías de vacunas desde que la pandemia comenzó a acelerar las entregas de sus productos.

El anuncio del lunes por la mañana de la vacuna de Moderna que mostró resultados sólidos en los ensayos de última etapa provino directamente de una colaboración entre Moderna y el laboratorio NIH de Graham.

Si las vacunas contra el coronavirus resultan seguras y efectivas, podrían valer miles de millones para la industria farmacéutica. Se necesitan hasta 14 mil millones de vacunas para inmunizar a todos en el mundo contra el COVID-19. Si la inmunidad producida por la vacuna disminuye, como esperan muchos científicos, se venderán miles de millones de dosis como vacunas de refuerzo en los próximos años. Otras vacunas y medicamentos lucrativos pueden surgir de los laboratorios de tecnología y producción construidos con la ayuda de toda esta generosidad federal.

Las vacunas fabricadas por Pfizer y Moderna, que probablemente sean las primeras en obtener la aprobación de la FDA, en particular se basan en gran medida en dos descubrimientos fundamentales que surgen de la investigación financiada con fondos federales: una proteína viral diseñada por Graham y sus colegas, y una modificación conceptual del ARN, primero desarrollado por la Universidad de Pensilvania Desarrollado por Drew Weissman y Katalin Karikó. De hecho, los fundadores de Moderna nombraron a la empresa con este concepto en 2010, según el cofundador Robert Lange: «Modificado» + «ARN» = Moderna.

“Es una vacuna para la gente”, dijo el crítico corporativo Peter Mebalduk, director de la Iniciativa de Acceso Ciudadano Público a Medicamentos. «Los científicos federales ayudaron a inventarlo y los contribuyentes financiaron su desarrollo… Debería pertenecer a los humanos.

Moderna, a través del portavoz Ray Jordan, reconoció la asociación de la compañía con los NIH durante el proceso de desarrollo de COVID-19 y antes. La portavoz de Pfizer, Jerica Pitts, señaló que, a diferencia de Moderna y otros, la empresa no recibe apoyo del gobierno de EE. UU. para el desarrollo y la fabricación.

La idea de hacer vacunas a partir de ARN mensajero, o ARNm (la sustancia que convierte el ADN en proteínas) data de hace décadas. Sin embargo, los primeros esfuerzos para crear vacunas de ARNm fracasaron porque el ARN original se destruyó antes de que pudiera producir la respuesta deseada. Nuestro sistema inmunitario innato evolucionó para matar cadenas de ARN, como hacen muchos virus.

A Karikó se le ocurrió la idea de modificar elementos del ARN para que pudieran pasar desapercibidos por el sistema inmunitario. Las modificaciones que ella y Weissman desarrollaron hacen del ARN un prometedor sistema de administración de vacunas y fármacos. Sin duda, los científicos de Moderna, BioNTech y otros laboratorios han intensificado su trabajo durante la última década.

Otro elemento clave de una vacuna de ARNm es una nanopartícula de lípidos, una diminuta pieza de grasa ingeniosamente diseñada que envuelve el ARN en una especie de capa de invisibilidad, lo transporta de manera segura a través del torrente sanguíneo hacia las células y luego se disuelve, permitiendo que el ARN haga su trabajo. job es el código de una proteína que servirá como principal ingrediente activo de la vacuna. La idea de encapsular fármacos o vacunas en nanopartículas lipídicas fue desarrollada por primera vez en la década de 1960 por Langer y otros en el MIT y varios laboratorios académicos e industriales.

Karikó comenzó a trabajar con ARN en su Hungría natal en 1978 y escribió su primera propuesta de subvención del NIH en 1989, utilizando ARNm como fármaco terapéutico. Weissman y ella tuvieron éxito a partir de 2004, pero el camino hacia el reconocimiento a menudo fue frustrante.

«Seguí escribiendo y haciendo experimentos y las cosas mejoraron cada vez más, pero nunca obtuve dinero del trabajo», recordó en una entrevista. «Los críticos dicen que nunca será una droga. Cuando hago estos descubrimientos, me pagan menos que a los técnicos que trabajan a mi lado».

En última instancia, Penn sublicencia la patente a Cellscript, una empresa de biotecnología de Wisconsin, para consternación de Weisman y Calico, quienes iniciaron sus propias empresas para tratar de comercializar el descubrimiento. Moderna y BioNTech luego pagarían cada uno a Cellscript $ 75 millones por las patentes de modificación de ARN, dijo Karikó. Aunque no estaba contenta con la forma en que la trataban en Penn, permaneció allí hasta 2022, en parte porque su hija, Susan Francia, saltó a la fama en el equipo de remo de la escuela. Francia continuaría ganando dos medallas de oro olímpicas en el deporte. Karikó es ahora un alto funcionario de BioNTech.

Aparte de las modificaciones de ARN y las nanopartículas de lípidos, una tercera contribución clave a las vacunas de ARNm y las realizadas por Novavax, Sanofi y Johnson & Johnson son las proteínas modificadas genéticamente desarrolladas por Graham y sus colaboradores. Hasta ahora, se ha demostrado en pruebas que desencadena una respuesta inmunitaria que evita que los virus causen infecciones y enfermedades.

El diseño de la proteína se basó en la observación de que las llamadas proteínas de fusión, piezas del virus que le permiten invadir las células, son deformadores que presentan una superficie diferente al sistema inmunitario después de que el virus se fusiona con una célula e la infecta. Graham y sus colegas descubrieron que los anticuerpos contra las proteínas posteriores a la fusión eran mucho menos efectivos para detener la infección.

El hallazgo se deriva en parte de la investigación de Graham sobre un trágico ensayo de 54 años de una vacuna de los Institutos Nacionales de Salud de 1966 contra el virus respiratorio sincitial (RSV). En un ensayo clínico, la vacuna no solo no logró prevenir enfermedades infantiles comunes, sino que la mayoría de los 21 niños vacunados fueron hospitalizados con reacciones alérgicas agudas y dos de ellos murieron.

Hace aproximadamente una década, Graham, ahora subdirector del Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud, analizó de nuevo el problema del RSV con el investigador posdoctoral Jason McClellan. Después de aislar y obtener un modelo 3D de la proteína de fusión RSV, trabajaron con científicos chinos para identificar un anticuerpo neutralizante adecuado.

«Estábamos sentados en Xiamen, China, y cuando Jason vio la primera imagen en su computadora portátil, pensé, oh Dios mío, se está juntando», recuerda Graham. El anticuerpo de prefusión que encontraron era 16 veces más potente que el anticuerpo de posfusión contenido en una vacuna defectuosa de la década de 1960.

Los dos artículos del equipo de 2022 en la revista Science les valieron los segundos puestos en el Premio Breakthrough anual de la prestigiosa revista. Su artículo, que muestra que las vacunas se pueden planificar y fabricar a nivel microestructural, coloca al Centro de Investigación de Vacunas de los NIH en el camino para crear una forma general y rápida de diseñar vacunas contra los virus pandémicos emergentes, dijo Graham.

En 2022, Graham, McLellan y otros científicos, incluido Andrew Ward del Scripps Research Institute, llevaron su concepto un paso más allá y publicaron una estructura prefusionada del coronavirus que causa el resfriado común, NIH, Scripps y Dart Mouth patentaron su diseño. – McClellan estableció allí su propio laboratorio. El NIH y la Universidad de Texas, donde ahora trabaja McClellan, solicitaron una patente adicional este año para un cambio de diseño similar al virus que causa el COVID-19.

Mientras tanto, el laboratorio NIH de Graham comenzó a trabajar con Moderna en 2022 para diseñar un sistema rápido de fabricación de vacunas. En enero, estaban preparando un proyecto de demostración, un ensayo clínico para probar si el diseño de proteínas de Graham y la plataforma de ARNm de Moderna podrían usarse para hacer una vacuna contra Nipah, un virus mortal propagado por murciélagos en Asia.

Cuando supieron el 7 de enero que la epidemia de enfermedades respiratorias en China fue causada por un coronavirus, sus planes cambiaron rápidamente.

«Acordamos de inmediato que el proyecto de demostración se centraría en este virus» en lugar del virus Nipah, dijo Graham. Moderna produjo la vacuna en seis semanas. El primer paciente recibió la vacuna el 16 de marzo en un estudio clínico dirigido por los NIH; los primeros resultados del ensayo de última etapa de Moderna con 30 000 voluntarios sugieren que tiene una eficacia de casi el 95 % para prevenir la COVID-19.

Mientras que otros científicos han sugerido antígenos de vacunas potencialmente más efectivos, Graham cree que las vacunas bien diseñadas que utilizan ácidos nucleicos como el ARN reflejan el futuro de las nuevas vacunas. Él dice que dos compañías farmacéuticas importantes ya están realizando ensayos clínicos avanzados de vacunas RSV basadas en el diseño que descubrió su laboratorio.

En un sentido más amplio, la pandemia puede ser el evento que allane el camino para vacunas mejores y quizás más baratas y abundantes.

«Es un lado positivo, pero creo que realmente estamos impulsando la forma en que todos piensan sobre las vacunas», dijo Michael Farzan, presidente del departamento de inmunología y microbiología del campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps. “Algunas tecnologías que han estado esperando, en desarrollo pero que nunca recibieron los fondos necesarios para realizar pruebas significativas, finalmente tendrán la oportunidad de brillar”.

Según una ley de 1980, el NIH no recibe ningún ingreso de las patentes de vacunas contra el coronavirus. No está claro cuánto del dinero irá en última instancia a los descubridores o sus instituciones. No se han hecho públicos los acuerdos de licencia existentes; las disputas de patentes entre algunas empresas podrían prolongarse durante años. Arti Rai, profesor de derecho de la Universidad de Duke, dijo que los grandes contratos del HHS con las compañías de vacunas eran opacos y que las solicitudes de la Ley de Libertad de Información eran lentas y estaban muy redactadas.

Algunos de los científicos básicos involucrados en la empresa parecen aceptar las recompensas financieras potencialmente desequilibradas.

«Las asociaciones público-privadas son la forma de hacer el trabajo”, dijo Graham. “En esta crisis, se trata de cómo hacemos lo mejor que podemos para la salud pública lo más rápido posible. Todas estas otras cosas deben resolverse salir más tarde».

“No es bueno ser extremadamente rico en una pandemia”, dijo McClellan, y señaló que los ejecutivos de algunas compañías de vacunas vendieron acciones después de recibir cientos de millones de dólares en ayuda del gobierno. Aún así, «estas empresas deberían poder ganar algo de dinero».

Para Graham, la lección de la respuesta a la vacuna contra el coronavirus es que gastar miles de millones de dólares cada año en investigación básica adicional puede evitar pérdidas por mil en muertes, enfermedades y devastación económica. El lunes, en una conferencia de prensa, el jefe de Graham en los NIH, Anthony Fauci, destacó el trabajo sobre la proteína espiga.

“No debemos subestimar el valor de la investigación biológica básica”, dijo Fauci.

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