Lo que los chiles pueden enseñarnos sobre el dolor
Nota del editor (4/10/21): David Julius, entrevistado en esta historia desde septiembre de 2023, es el co-ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023 por descubrimientos relacionados con cómo el cuerpo humano detecta la temperatura y el tacto.
David Julius conoce el dolor. El profesor de fisiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California, San Francisco, ha dedicado su carrera a estudiar cómo el sistema nervioso lo detecta y cómo los químicos como la capsaicina, el compuesto que le da a los chiles su picor, activa los receptores del dolor. Julius recibió un premio Breakthrough Prize de $ 3 millones en ciencias de la vida el jueves por «descubrir moléculas, células y mecanismos subyacentes a la sensación de dolor».
Julius y sus colegas revelaron cómo las proteínas de la membrana celular llamadas canales de potencial receptor transitorio (TRP) están involucradas en la percepción del dolor y el calor o el frío, así como su papel en la inflamación y la hipersensibilidad al dolor. Gran parte de su trabajo se ha centrado en el mecanismo por el cual la capsaicina ejerce su potente efecto sobre el sistema nervioso humano. Su equipo identificó el receptor que responde a la capsaicina, TRPV1, y demostró que también se activa con el calor y los químicos inflamatorios. Más recientemente, ha revelado cómo el veneno de escorpión se dirige al receptor TRPA1 de «wasabi». Los desarrolladores de medicamentos ahora están investigando si estos receptores y otros podrían ser el objetivo para crear analgésicos no opioides.
Además de sus hallazgos sobre el dolor, Julius ha descubierto un receptor para la serotonina, un químico de señalización cerebral. También está interesado en otros tipos de recepción sensorial, como la detección infrarroja en serpientes y la electrorrecepción en tiburones y rayas.
Científico americano habló con Julius sobre su trabajo para comprender el dolor, por qué lo necesitamos y cómo puede salir mal.
[An edited transcript of the conversation follows.]
¿Cómo te interesaste por primera vez en estudiar el dolor?
Cuando hice mi trabajo de posdoctorado, me interesé por el sistema nervioso. Estaba interesado en comprender cómo funcionan los neurotransmisores como la serotonina en el cerebro y cómo se ven los receptores de estos neurotransmisores y en el uso de la genética y la biología molecular para tratar de manejar eso. Realmente me fascinó toda esta idea de la medicina popular y la salud y cómo los científicos han explotado los productos naturales para comprender la fisiología. Me interesé en preguntas como cómo funcionan los alucinógenos, cómo la gente descubre cosas como el peyote y lo usa de manera ritual. Los químicos, por supuesto, habían descubierto los ingredientes activos y cómo estas cosas funcionan y actúan sobre el sistema nervioso. Y realmente me cautivó todo ese enfoque, donde las personas estudian algunos comportamientos humanos y los llevan al ámbito químico y luego usan esos químicos como pistas y etiquetas para comprender cómo funciona el sistema nervioso. Eso finalmente me llevó a preguntar cómo algunos de estos agentes en nuestro entorno generan dolor:[chemicals] como la capsaicina y el wasabi. Entonces, para mí, eso fue una especie de transición natural de querer usar productos naturales para comprender el sistema nervioso.
Escuché que tuviste la idea de estudiar capsaicina mientras estabas en el supermercado. ¿Cómo pasó eso?
[Laughs] Estaba mirando estos estantes y estantes de básicamente chiles y extractos (ya sabes, salsa picante) y pensaba: “Este es un problema tan importante y tan divertido de ver. Realmente tengo que tomar esto en serio”. Mi esposa estaba al final del pasillo, también es científica, me miró y dijo: «¿Qué estás haciendo?». Y dije: “Estoy realmente frustrado. Realmente necesito descubrir cómo podemos abordar este problema”. Ella dijo: “Bueno, deja de jugar. ¿Por qué no te vas? Es como todo lo demás: se necesita el momento adecuado, las personas adecuadas, la tecnología adecuada para llegar. Y [Michael] Caterina, que estaba en mi laboratorio en ese momento como becaria, es la persona que dijo: «Sí, aceptaré ese desafío». E hizo un trabajo fantástico. Y entonces, ya sabes, así es la ciencia: en el momento adecuado, las cosas se juntan.
Usted y sus colegas descubrieron que la capsaicina activa un receptor llamado TRPV1. ¿Cómo nos ayuda eso a sentir el dolor?
Es una proteína que se asienta en la superficie de las células nerviosas. Se encuentra principalmente en las células nerviosas que están involucradas en la sensación de dolor. Y es un canal de iones que, en esencia, forma una «rosquilla» en el [cell] membrana, donde el orificio central se cierra hasta que algo lo activa. Y luego los iones pueden fluir desde el exterior de la célula hacia el interior. (Los iones de los que estamos hablando aquí son principalmente iones de sodio y calcio). Cuando esto sucede, establece corrientes eléctricas en la célula e inicia la activación del potencial de acción. Así que envía la señal eléctrica desde la periferia, digamos, tus labios o tu ojo, donde sea que sientas el chile picante, y lleva la señal a la médula espinal. Y luego, en la médula espinal, esas neuronas (lo que llamamos neuronas sensoriales aferentes primarias y nociceptores), envían la señal a una segunda neurona en la médula espinal. Luego, a través de un relevo de neuronas, esto finalmente se lleva al cerebro a los centros donde lo percibes como algo nocivo y doloroso.
Lo interesante de este canal de iones es que, primero, se activa con el calor, por lo que juega un papel en nuestra capacidad de sentir cosas que están calientes. Ese es el tipo de convergencia de información, que un chile imita un estímulo de calor. Pero el canal no solo detecta calor; también detecta agentes que nuestro cuerpo produce en respuesta a la inflamación.
¿Por qué tenemos la capacidad de sentir dolor?
Una de las cosas interesantes sobre el dolor, por supuesto, que todos sabemos, es que cuando hay una lesión, ya sea una lesión e inflamación del tejido o una lesión en la fibra nerviosa misma, generalmente hay un aumento del dolor. Y la razón de eso, presumiblemente, es mejorar la protección: cuando se tuerce el tobillo, necesita saber que ha hecho algo malo para poder protegerlo y permitir que sane. Las personas que carecen de esa capacidad, por ejemplo, las personas que tienen [a common complication of] diabéticos o personas que tienen lepra [Hansen’s disease]—no tienen sensibilidad en sus extremidades. Si se lastiman, si tienen una llaga ulcerosa en el pie y no lo saben, no saben cómo protegerse, y entonces se infecta. Entonces, toda esa mejora de la sensibilidad al dolor, en su mejor forma, está ahí para protegernos y decirnos que tenemos que proteger el sitio. Eso sí, el problema es que a veces se sale de control. Y luego tenemos un síndrome de dolor persistente o crónico.
¿Cómo podríamos aprovechar el receptor de capsaicina y otros para tratar el dolor?
TRPV1 no solo detecta calor; también detecta una gran cantidad de productos químicos que se producen durante la inflamación. Los productos químicos actúan sobre estas fibras nerviosas sensibles al dolor para mejorar su sensibilidad a cosas como la temperatura, el tacto y otros productos químicos, como parte de la respuesta de protección. Este canal TRPV1 puede detectar muchos de esos diferentes agentes inflamatorios y, por lo tanto, contribuye a la mayor sensibilidad de la fibra nerviosa en el contexto de una lesión. Y esa es realmente la mayor parte de la razón por la que las personas están interesadas en este tipo de moléculas como sitios potenciales para los analgésicos: porque contribuyen a la hipersensibilidad al dolor cuando hay cosas como una lesión. Así que puedes imaginarte que en situaciones como la artritis o la inflamación de la vejiga o la inflamación gastrointestinal, con esta producción de muchos de estos mediadores inflamatorios, el TRPV1 y otros [channels] son jugadores importantes en el restablecimiento de la sensibilidad de la fibra nerviosa en el contexto de las lesiones. Lo que quieres hacer es disminuir el dolor cuando es patológico. Pero no quieres eliminar el dolor que es agudo y útil, porque entonces no tienes un sistema de alerta, ¿verdad? Eso es lo que la gente quiere lograr. Y la idea es que tal vez lo que puede hacer es bloquear la capacidad de estos agentes inflamatorios para sensibilizar la fibra nerviosa al atacar cosas como TRPV1 y otras moléculas similares, pero intente hacerlo de una manera que evite la función protectora normal de la vía del dolor.
¿Podrían estas vías conducir a una alternativa a los opioides? ¿Y qué tan lejos está eso?
Buena pregunta. No estoy trabajando con compañías farmacéuticas ni nada, así que no puedo decirles dónde está el estado del arte en este momento. Pero se han desarrollado fármacos para algunos de estos canales, como TRPV1, el que se identificó por primera vez. Puntuaron al menos modestamente bien en algunos modelos de dolor en humanos, pero han tenido lo que yo llamaría efectos secundarios en el objetivo: disminuyen la capacidad de los pacientes para detectar cosas que son nocivamente calientes. Asi que [pharmaceutical companies have] preocupado por las personas que se lastiman, por ejemplo, bebiendo café caliente. Y la otra cosa es que, probablemente porque cambian su sentido de la sensación de temperatura, las personas informan que al menos temporalmente se sienten un poco febriles. Hasta ahora, no he visto ninguna droga en la que puedas entrar. [a pharmacy] y compra. Pero el desarrollo de fármacos es un proceso largo, y tengo la esperanza de que algunas de las moléculas que hemos descubierto o en las que hemos trabajado eventualmente serán objetivos para algunos analgésicos nuevos que no son analgésicos opioides.
Los receptores de opiáceos se expresan en todo el sistema nervioso: se expresan en el cerebro, se expresan en la médula espinal, se expresan en el dolor, las fibras sensoriales. Y así, los opiáceos tienen muchos otros efectos en el sistema nervioso que conducen a cosas como depresión respiratoria, que conducen al estreñimiento, que afectan las áreas cognitivas. Así que tienes cosas como la tolerancia y la adicción. Entonces, el objetivo inicial del trabajo que hemos realizado, y el enfoque que estamos tomando nosotros y otras personas en el campo, es enfocarnos en las fibras nerviosas en la periferia, como en la piel, y otros lugares que están dedicado a detectar las respuestas al dolor, con la idea de que si podemos identificar moléculas que se expresen de manera más selectiva en esos sitios, habrá menos efectos secundarios de los medicamentos.
Además del dolor, también has estudiado otras habilidades sensoriales, ¿verdad?
Derecha. Por lo general, nos interesan los sistemas sensoriales y comprender qué hacen los sistemas sensoriales en general, no solo la vía del dolor. Permiten que su cerebro genere una representación interna del mundo externo. Pero lo que realmente encuentro fascinante sobre los sistemas sensoriales es que diferentes animales ven el mundo de una manera diferente. hemos mirado [infrared sensing in] serpientes de cascabel, porque pensamos, al igual que otras personas, que está relacionado con la sensación de calor, y porque eso se acerca a lo que estamos trabajando, en términos de comprensión de los mecanismos de la sensación de dolor. Más recientemente, tuve un par de chicos en mi laboratorio que trabajaron en mecanismos de electrorrecepción. [sensing electrical fields], que es algo que se encuentra en animales acuáticos como rayas y tiburones. La gente ha estudiado a estos animales y ha identificado el hecho de que utilizan estos sistemas, como la sensación infrarroja y la electrorrecepción, durante muchos años y han realizado un hermoso trabajo sobre la fisiología. Lo que no se ha abordado tanto es realmente comprender la base molecular para eso. Y ahora hay tantas herramientas que podemos usar, como la secuenciación de ADN y la secuenciación de ARN, donde realmente puedes probar y hacer la conexión entre las moléculas y la fisiología. Así que ahí es donde entramos. Tomamos estas herramientas moleculares y volvimos atrás y revisamos estos hermosos estudios para tratar de poner un marco molecular en estos sistemas fisiológicos y de comportamiento.
¿Qué piensas hacer con el dinero del premio?
Creo que voy a seguir haciendo lo que hago. Me gusta dar dinero a la comunidad. Realmente me gusta apoyar las artes, la música y la educación científica, así que voy a seguir haciendo eso. hago eso en [northern California’s] East Bay y otros lugares, así que tal vez pueda hacerlo a una escala un poco mayor. Creo que es realmente esencial para humanizarnos a todos, y también a la ciencia. Creo que hace que las personas piensen de manera amplia y abierta e interactúen entre sí.
