La regulación negativa de la vacuna CureVac COVID se centra en los desafíos de diseño del ARNm
Dos vacunas fabricadas con ARN mensajero (ARNm) han demostrado un éxito espectacular contra la COVID-19, pero una tercera candidata a vacuna basada en ARNm se encuentra en sus etapas finales, según un informe preliminar publicado esta semana que no pasó la prueba. Los investigadores ahora se preguntan por qué: algunos creen que el tipo de química de ARNm elegido para usar puede ser el culpable. Cualquier información podría ayudar a guiar el diseño futuro de vacunas de ARNm contra COVID-19 u otras enfermedades.
CureVac, la compañía detrás del problemático ensayo, con sede en Tübingen, Alemania, publicó el 16 de junio datos preliminares de un ensayo de 40 000 personas que mostraron que su vacuna de dos dosis fue tan efectiva para prevenir la enfermedad como un 47 %.
Se espera que la vacuna de ARNm de CureVac sea más barata y dure más en almacenamiento refrigerado que las vacunas de ARNm anteriores fabricadas por Pfizer-BioNTech y Moderna. Muchos esperaban que ayudaría a expandir el alcance de las vacunas basadas en ARNm en países de bajos ingresos, donde se espera que los países europeos pidan cientos de millones de dosis.
«Estaba realmente sorprendido y decepcionado», dijo Philip Santangelo, ingeniero biomédico del Instituto de Tecnología de Georgia en Atlanta, que ha trabajado con varias empresas centradas en el ARNm, incluida CureVac.
Él y otros sospechan que la decisión de CureVac de no modificar la composición bioquímica de su ARNm, como lo han hecho Pfizer-BioNTech y Moderna, puede haber contribuido a su bajo rendimiento, aunque es demasiado pronto para saberlo con certeza.
problema variante
Los ejecutivos de CureVac atribuyeron los malos resultados a una gran cantidad de variantes de coronavirus, incluidas las emergentes como la variante Lambda descubierta por primera vez en Perú, que circulan en diez países de Europa y América Latina donde la compañía está realizando pruebas. De los 124 casos de COVID-19 para los que los científicos obtuvieron secuencias genéticas, solo 1 fue causado por la versión original del SARS-CoV-2.
Pero frente a las variantes, a otras vacunas de ARNm les fue mucho mejor.
Por ejemplo, los investigadores del Reino Unido informaron que la vacuna Pfizer-BioNTech proporcionó una protección del 92 % contra los casos sintomáticos de COVID-19 causados por la variante Alpha (identificada por primera vez en el Reino Unido) y del 83 % contra la variante Delta. Reportado originalmente en India). Un estudio en Qatar también encontró que la vacuna era efectiva en un 90 por ciento contra la cepa Alfa y en un 75 por ciento contra la cepa Beta que surgió en Sudáfrica.
Estas diferencias en la eficacia han llevado a los investigadores del ensayo y a otros científicos a preguntarse si el problema radica en la vacuna en sí.
dosis realista
«Creo que la dosis es la culpable», dijo Peter Kremsner, especialista en enfermedades infecciosas del Hospital Universitario de Tübingen, quien dirigió el estudio clínico CureVac.
En la primera fase de prueba, Kremsner y sus colegas evaluaron dosis que oscilaban entre 2 y 20 microgramos de ARNm por inyección. En dosis más altas, la vacuna causó demasiados efectos secundarios y los participantes del ensayo a menudo se quejaron de problemas como fuertes dolores de cabeza, fatiga, escalofríos y dolor en el lugar de la inyección.
La dosis de 12 microgramos de la vacuna demostró ser más tolerada y todos los receptores desarrollaron anticuerpos que impidieron que el virus entrara en las células. Pero los niveles de estos anticuerpos «neutralizantes» eran relativamente bajos, comparables a los encontrados en personas que se habían recuperado de la infección por SARS-CoV-2, pero mucho más bajos que los de los receptores de las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech, ambas administradas a niveles más altos. dosis
No sorprende que la inyección de CureVac haya llegado, dijo Nathaniel Wang, director ejecutivo de Replicate Bioscience, una empresa emergente de biotecnología centrada en el ARN con sede en San Diego, California. Esos títulos bajos de anticuerpos en las primeras pruebas «ya son una señal de alerta», dijo.
Algunos investigadores se han preguntado por qué no se podía administrar la vacuna en dosis más altas sin causar efectos secundarios.
Diminutas burbujas hechas de los lípidos que encapsulan la vacuna de ARNm, para ayudar a entregar su carga genética en las células, pueden desencadenar efectos secundarios, como los documentados en el ensayo CureVac. Pero Santangelo dijo que las vacunas CureVac y Pfizer-BioNTech usan burbujas de lípidos que son casi indistinguibles, si no idénticas.
Él y otros piensan que el problema podría ser la secuencia del ARNm.
ARN modificado
Las tres vacunas de ARNm codifican una proteína de pico de coronavirus que ayuda a las partículas virales a penetrar en las células humanas. Pero las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech usan ARN modificado que agrega un nucleótido de ARNm llamado pseudouridina, que es similar a la uridina pero contiene una modificación natural, en lugar de la uridina misma. Se cree que esto elude la respuesta inflamatoria del cuerpo a los ARNm extraños. La vacuna de CureVac usa uridina normal y se basa en cambiar la secuencia de letras de ARN de una manera que no afecta la proteína que codifica, pero ayuda a la vacuna a evadir la detección inmune.
Los defensores del ARNm modificado han argumentado durante mucho tiempo que los ajustes químicos son parte integral del éxito de la tecnología de vacunas. La importancia de la pseudouridina en este sentido fue descubierta conjuntamente a mediados de la década de 2000 por el inmunólogo Drew Weissman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia,4 describiéndola como «la mejor plataforma para los niveles de anticuerpos y neutralización».Dados los nuevos datos de CureVac, muchos de los científicos que hablaron con naturaleza aceptar.
«El ARNm modificado gana el juego», dice Rein Verbeke, investigador de vacunas de ARNm en la Universidad de Ghent en Bélgica.
Hay otras explicaciones posibles para los problemas de tolerabilidad de CureVac. Las diferencias estructurales en las regiones no codificantes de las secuencias de CureVac pueden desempeñar un papel. Alternativamente, la temperatura de almacenamiento más alta de las agujas CureVac puede haber acelerado la descomposición del ARNm en el vial, creando fragmentos del código genético que pueden desencadenar la inmunodeficiencia. Si se introdujera alguna impureza en el proceso de fabricación de la empresa, en principio se produciría el mismo efecto.
Entonces, para algunos científicos, es demasiado pronto para sacar conclusiones. “Todavía no se sabe cuál de estas tecnologías es mejor”, dijo Jeffrey Ulmer, un exejecutivo farmacéutico que ahora asesora sobre la investigación de vacunas. Él predice que los ARNm modificados y no modificados serán útiles en diferentes situaciones. «Puede que no haya una solución única para todos los problemas».
CureVac espera que su vacuna, o al menos su tecnología de ARNm sin modificar, aún se pueda entregar. La compañía continúa con sus pruebas y espera realizar un análisis final en las próximas semanas. A nivel de salud pública, incluso si una vacuna falla, «no creo que haga retroceder demasiado al mundo», dijo Jacob Kirkgard, experto en suministro de vacunas del Instituto Peterson de Economía Internacional, el grupo de expertos del instituto en Washington. , DC .
Otra vacuna de segunda generación que ofrece muchos de los mismos puntos de venta logísticos que CureVac, como el almacenamiento a largo plazo en el refrigerador, ya ha superado bien el desafío de la mutación, señaló. A principios de esta semana, Novavax en Gaithersburg, Maryland, informó que su vacuna a base de proteínas fue más del 90 por ciento efectiva para prevenir el COVID-19 en un ensayo grande en los EE. UU. cuando prevalecía la variante Alpha.
Kirkegaard dijo que se están fabricando otras vacunas a una escala suficiente para compensar la falta de productos CureVac.
CureVac, en asociación con GlaxoSmithKline, con sede en Londres, también está desarrollando una vacuna COVID-19 de segunda generación que, al igual que su predecesora, utiliza ARNm no modificado pero está ajustado para provocar niveles circundantes de anticuerpos neutralizantes según datos de estudios en ratas y monos. son diez veces mayores. «Nuestra optimización nunca se detiene», dijo Mariola Fotin-Mleczek, directora de tecnología de CureVac. “Es demasiado pronto para decir que el ARN mensajero natural no modificado no es una opción.” Los ensayos en humanos comenzarán a finales de este año.
Este artículo se reproduce con permiso y se publicó por primera vez el 18 de junio de 2023.
