De hámsteres a babuinos: los animales que ayudan a los científicos a entender el coronavirus

Los científicos se apresuran a comprender cómo el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 causa enfermedades y desarrollar tratamientos y, lo que es más importante, una vacuna. El trabajo se basa en gran medida en un jugador rara vez reconocido: los animales de investigación. Una de las cosas más inusuales del SARS-CoV-2 es la amplia gama de gravedad de la enfermedad que causa en los humanos, desde una infección leve o asintomática hasta una infección mortal. La creación de modelos animales que reflejen esta diversidad clínica será importante, aunque difícil. En él se encuentran criaturas que van desde la humilde rata de laboratorio hasta hámsters y babuinos. Todavía no sabemos qué animales son más útiles; diferentes especies pueden ser las más adecuadas para responder a diferentes preguntas.

La enfermedad grave es especialmente difícil de replicar, pero la investigación sobre los coronavirus que causan el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) ha sentado bases importantes. El animal de elección para la investigación médica es el ratón: se pueden criar rápidamente y obtener a bajo precio, y los investigadores ya tienen muchas herramientas a su disposición para estudiarlos. Desafortunadamente, los roedores, aunque no son inmunes a la infección, no parecen sufrir ningún efecto nocivo por el nuevo virus. Lo mismo es cierto para el SARS, pero dos estrategias han demostrado ser efectivas: aclimatar ratones al virus o aclimatar el virus a los ratones.

ratones diseñados

En 2007, el microbiólogo Stanley Perlman de la Universidad de Iowa y sus colegas modificaron genéticamente ratones para producir una versión humana del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que explotaba el virus SARS original. La enfermedad fue fatal para estos ratones «hACE2». El SARS-CoV-2 usa el mismo receptor, por lo que los ratones hACE2 son igualmente susceptibles al nuevo virus, dijo Perlman. Ha enviado muestras congeladas de esperma de ratón al laboratorio de Jackson, que está criando a los animales y preparándolos para distribuirlos a otros laboratorios de todo el mundo. «Deberíamos tener suficientes recursos para que la comunidad científica realice experimentos a mediados de junio», dijo la neurocientífica Cat Lutz, quien dirige el depósito de ratones del Laboratorio Jackson, uno de los más grandes de EE. UU.

La viróloga Kanta Subbarao, que entonces trabajaba en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, y sus colegas tomaron otro camino: crearon una cepa del SARS que era letal para los ratones comunes. Los investigadores utilizaron una técnica llamada pases en serie, que consiste en extraer el virus de los pulmones de un ratón infectado, inocularlo en otro ratón y luego repetir el proceso en los otros ratones. Después de 15 ciclos, crearon una cepa de SARS que era 100 % letal para los ratones. Las mutaciones genéticas involucradas en el estudio también les permitieron comprender cómo los virus causan enfermedades. Aunque es probable que los ratones hACE2 sean susceptibles al nuevo coronavirus, pueden presentar una enfermedad mucho más leve que el SARS. «Se espera que el SARS-CoV-2 tenga que adaptarse al: [serial] «Pasajes en ratones hACE2», dice Subbarao, que ahora trabaja en el Instituto Peter Doherty para Infecciones e Inmunidad en Australia. Los investigadores también tienen acceso a herramientas más mundanas. «Podemos ser capaces de manipular [the viral] la dosis y la vía de administración para obtener un rango de gravedad», aseguró Lutz.

Perlman no está esperando a ver cómo su cepa de ratón hACE2 responde al SARS-CoV-2. Usando un virus no relacionado como «vehículo», llevó el gen ACE2 humano a células de ratones adultos, haciéndolas temporalmente susceptibles al nuevo coronavirus, un enfoque del que fue pionero mientras estudiaba MERS. Este método es más rápido que los que implican alterar los espermatozoides o los óvulos. La técnica podría usarse para probar tratamientos administrados a animales durante la infección. Pero eso no es bueno para los estudios de «patogénesis» que intentan ayudar a los científicos a comprender cómo los virus ingresan a las células y se replican, o qué células ataca el virus. Perlman también usó la edición de genes para alterar el receptor ACE2 en ratones para que el SARS-CoV-2 pueda reconocerlo. Otros están editando el genoma del virus para que pueda adherirse a los ratones receptores. «Probablemente podrán usar cualquier cepa de ratón» para estudiar el COVID-19, dijo Perlman. «Sería un gran paso adelante».

Hámsteres, hurones y gatos

Los investigadores también están mirando más allá de los ratones. Subbarao y sus colegas descubrieron que los hámsteres eran útiles para estudiar el SARS, por lo que algunos investigadores los están utilizando nuevamente para estudiar el COVID-19. Un equipo de la Universidad de Hong Kong ha demostrado que el SARS-CoV-2 se replica en los hámsteres y causa parte del daño pulmonar común en los humanos. Ninguno de los animales murió, pero hubo signos de enfermedad, incluida la pérdida de peso. Los hámsters desarrollaron anticuerpos. El suero de animales recuperados inyectado a otros animales antes de la infección redujo los niveles de virus pero no redujo significativamente la patología pulmonar.

Los científicos a menudo estudian las enfermedades respiratorias en los hurones porque su fisiología pulmonar es similar a la de los humanos. Los hurones infectados con SARS-CoV-2 tenían temperatura corporal elevada y enfermedad pulmonar leve, encontró un equipo de investigadores en Corea del Sur. Sin embargo, un artículo publicado unos días después mostró que el virus se replicaba de manera eficiente solo en las vías respiratorias superiores y no en las inferiores de los hurones, lo que no reflejaba una enfermedad grave en los humanos. El estudio también encontró transmisión del virus entre gatos en jaulas adyacentes, lo que sugiere que el virus se propaga a través de gotitas respiratorias. Por lo tanto, los gatos pueden ser útiles para examinar cómo se transmite el virus. Sin embargo, algunos animales son más difíciles que otros. «Muchas de las herramientas que tenemos para estudiar el sistema inmunológico en ratones están mucho menos desarrolladas que en hurones o hámsteres», dice David O’Connor, patólogo de la Universidad de Wisconsin-Madison que estudia primates no humanos. Los investigadores colaboraron a gran escala utilizando varios métodos y pusieron todos los datos en un portal en línea llamado CoVen. «Ha habido menos investigación sobre gatos, por lo que hay menos herramientas.» Algunos animales también son más difíciles de obtener o cuidar, o más caros, pero los investigadores necesitan más información antes de descartar cualquier especie. «En una emergencia como esta, no tenemos suficiente tiempo y debemos dejar que la biología nos guíe», dijo O’Connor. «Puede resultar que estos modelos menos tradicionales sean el mejor enfoque, en cuyo caso tendremos que desarrollar la experiencia para estudiarlos».

mono

Los primates no humanos son «el estándar de oro para probar vacunas y tratamientos», dice el virólogo Barry Roquex del Centro Médico de la Universidad Erasmus en los Países Bajos. Un artículo preliminar publicado en línea por Qin Chuan, virólogo de la Academia China de Ciencias Médicas y del Colegio Médico de la Unión de Pekín, y sus colegas en marzo, descubrió que el virus se replicaba en la nariz, los pulmones y las tripas de los monos rhesus. Los animales también perdieron peso y mostraron signos de neumonía. El estudio planteó preocupaciones porque los investigadores demostraron que los monos recuperados no fueron reinfectados. «Esto brinda buenas noticias: la infección natural puede provocar una respuesta inmunitaria protectora», dijo O’Connor, «aunque aún no se comprende su persistencia». síntomas más leves y patología pulmonar.

Los macacos de los monos Cynomolgus (cynomolgus) también se están estudiando como un posible modelo para COVID-19. Crédito de la foto: Hendra Su Getty Images

Uno de los principales factores que afectan la gravedad de la COVID-19 en humanos es la edad del individuo, por lo que algunos investigadores están estudiando animales de diferentes edades. Rox dirigió recientemente un estudio de monos cynomolgus jóvenes y viejos, ninguno de los cuales mostró síntomas evidentes. «No hay signos clínicos, pero sí se ven lesiones pulmonares», dijo. Rockx agregó que este modelo animal podría usarse para probar si los medicamentos reducen la transmisión de enfermedades o producen efectos secundarios. Él y sus colegas encontraron que más virus permanecieron más tiempo en los monos mayores, pero los animales no estaban más enfermos. Mientras tanto, los investigadores de Texas Biomed están estudiando monos rhesus, babuinos y titíes simultáneamente. «Estamos comparando múltiples primates no humanos para ver si podemos reproducirnos [range of disease] Deepak Kaushal, director del Centro Nacional de Investigación de Primates del Suroeste en Texas Biomedical, dijo que su equipo tampoco encontró diferencias significativas en la gravedad con la edad.

Pero recuerde, solo un pequeño porcentaje de personas que contraen COVID-19 se enfermarán gravemente. Estos estudios utilizaron un número relativamente pequeño de monos. Estas advertencias ilustran una deficiencia de los primates no humanos: debido a preocupaciones éticas y prácticas, es imposible estudiar suficientes primates para revelar todos los aspectos de la enfermedad, o incluso calcular estadísticas significativas. Pero hacerlo no es el objetivo principal. La investigación de O’Connor involucró la inyección de virus en lo profundo de los pulmones de los monos cynomolgus para inducir una enfermedad medible. «Tenemos una enfermedad pulmonar cuantificable, lo que significa que podemos medir las reducciones en la enfermedad pulmonar como una lectura de las contramedidas médicas», dijo. El problema de la enfermedad grave se convierte en un «problema académico», agregó, «porque si no se pueden obtener las mismas lecturas de forma constante, no se cuenta con un buen sistema para probar vacunas y medicamentos». normas, por lo que su uso es raro.

meta final

Una ventaja importante de la investigación con animales es el control. «Con los humanos, no sabes cuándo están infectados o exactamente qué va a pasar», dijo Perlman. «Obtiene una mejor comprensión de la enfermedad en animales infectados experimentalmente porque puede manipular parámetros» como la vía de exposición, la dosis y el momento de la infección. Los mismos principios se aplican a la generación de datos de eficacia y seguridad. «Nunca tienes ese tipo de control en un ensayo clínico», dijo O’Connor. «Ahí es donde los modelos animales son esenciales».

Las estrategias de vacunas existentes, basadas en parte en las desarrolladas contra el SARS, han dado como resultado que algunas vacunas candidatas a la COVID-19 se salten las pruebas con animales. “En la era de la COVID-19, eso ha sido un desafío porque la gente no quiere esperar”, dijo Perlman. «Para los medicamentos, no es una buena idea saltarse el paso animal. Pero para las vacunas, realmente se omiten o se minimizan». La necesidad urgente, la falta de modelos animales bien establecidos y la experiencia con algunas plataformas de vacunas anteriores aceleran el tiempo. El hecho de que las estrategias de vacunas se hayan probado en humanos, incluso contra diferentes patógenos, ofrece cierta garantía de seguridad, pero los estudios anteriores en animales también plantean el espectro: las vacunas a veces pueden exacerbar la enfermedad, incluso a través de un fenómeno conocido como dependencia de anticuerpos. Larry Schlesinger, presidente de Texas Biomed, dijo que si este problema ocurre con la vacuna contra el COVID-19, «querrás saberlo». Los científicos también necesitan entender la respuesta inmune. Los últimos datos de China sugieren que no todas las personas que contraen el virus desarrollan suficientes anticuerpos protectores o «neutralizantes» para conferir inmunidad.y SARS-CoV-2 no ha existido el tiempo suficiente para que sepamos cuánto tiempo estarán protegidos aquellos que podrían estar protegidos. «Esto tiene implicaciones importantes para el aspecto de la vacuna», dijo O’Connor.

Apenas la semana pasada, Qin y sus colegas publicaron en Science los resultados de un estudio de un candidato a vacuna contra el virus SARS-CoV-2 inactivado que produce un virus neutralizante que se une a la proteína «espiga» del virus, lo que les permite ingresar a las células. . Los investigadores demostraron que la vacuna, llamada PiCoVacc, podía generar respuestas inmunitarias en ratones, ratas y monos rhesus contra múltiples cepas del virus. De manera tranquilizadora, no vieron signos de mejora dependiente de anticuerpos. Se espera que los ensayos en humanos comiencen a finales de este año. Sin embargo, si estos intentos iniciales no tienen éxito, la investigación básica puede volverse crucial. Es posible que se requiera una mejor comprensión para estrategias más complejas. Para comprender un virus, los investigadores deben estudiarlo en organismos vivos. «Todos esperan que el enfoque general que hemos probado sea un gran éxito», dijo O’Connor. Desarrollar una vacuna «puede ser simple, pero tenemos que preparar a las personas para la posibilidad de que ese no sea el caso».

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