Cómo los ensayos de exposición en humanos pueden acelerar el desarrollo de vacunas

En 1955, Jonas Salk desarrolló e introdujo la vacuna antipoliomielítica inactivada. En cinco años, los casos de polio en los Estados Unidos se habían desplomado y la vacunación de los niños contra enfermedades infecciosas como la polio se convirtió en un nuevo estándar de atención.

La vacuna Salk anunció un nuevo amanecer en la década de 1960 para el tratamiento de enfermedades infecciosas, particularmente la infección grave por el virus respiratorio sincitial (VSR) en niños. Sin embargo, cuando en 1967 se probó una vacuna del virus RSV inactivado con formalina similar a la vacuna contra la poliomielitis, muchos bebés vacunados en realidad experimentaron una forma mejorada de la enfermedad RSV, que incluía fiebre alta, bronconeumonía y sibilancias. Más tarde se infectaron con el virus de tipo salvaje. o virus RSV naturales que circulan en la comunidad.

Esta llamada enfermedad respiratoria mejorada o enfermedad RSV mejorada (ERD) ha provocado un aumento de las hospitalizaciones y dos muertes en niños vacunados. La vacuna se archivó y las formulaciones de vacunas inactivadas con formalina cayeron en desgracia en gran medida. Otras vacunas contra la poliomielitis más avanzadas diseñadas para complementar la vacuna Salk original también fallaron, lo que provocó que el virus OPV volviera al tipo salvaje y se volviera virulento nuevamente.

Aunque la poliomielitis ya está erradicada en gran medida, estos ejemplos nos recuerdan que las campañas por el bien común a menudo se realizan a expensas del daño personal, y que el progreso clínico no puede verse como un proceso preciso o incluso lineal. Los resultados negativos no son necesariamente predecibles a partir de experimentos anteriores, y no se puede confiar completamente en los ensayos clínicos para demostrar una baja incidencia de eventos adversos. Los nuevos modelos clínicos, como los ensayos de provocación en humanos, pueden continuar donde se interrumpieron los ensayos clínicos y permitir el desarrollo rápido de datos de eficacia pronóstica para muchas enfermedades infecciosas.

Cómo los cuellos de botella derrotan a las vacunas candidatas, incluso a las candidatas prometedoras

No es ningún secreto que la industria de la salud está experimentando cuellos de botella en la innovación. Tres ejemplos de la historia médica reciente ilustran este punto:

• A pesar de casi 40 años de investigación, todavía no existe una vacuna contra el VIH. Los pacientes pueden ser tratados con medicamentos antirretrovirales, que han demostrado ser altamente efectivos y aumentan significativamente la esperanza de vida, pero las vacunas fáciles de administrar aún tienen que reemplazar estos costosos «cócteles de medicamentos» que los pacientes deben tomar por el resto de sus vidas.
• El uso excesivo global de antibióticos ha llevado al desarrollo de resistencia en casi todas las bacterias y aún no se han desarrollado nuevas alternativas.Hasta el 60% de la enfermedad Escherichia coli En la actualidad existe resistencia a los mejores antibióticos de amplio espectro, esta cifra asciende al 93% de las infecciones del tracto urinario.Mientras tanto, cepas más fuertes Streptococcus pyogenes Se han encontrado bacterias que causan la escarlatina en Hong Kong y el Reino Unido. Hasta la fecha, no se han desarrollado alternativas a estos antibióticos.
• Durante los primeros y críticos días de tratamiento de pacientes con COVID-19, los hospitales de Italia, la ciudad de Nueva York y de todo el mundo se vieron obligados a operar ventiladores mecánicos, un dispositivo inventado hace casi 100 años que apenas ha cambiado desde mediados del siglo XX. Solo para un paciente a la vez. Esto ha obligado a los hospitales a racionar la atención, lo que ha llevado a mayores tasas de mortalidad.

Estos cuellos de botella no se deben a la falta de voluntad para resolver el problema. Después de todo, ahora tenemos una vacuna contra la poliomielitis, una vacuna contra la viruela y múltiples vacunas contra el COVID-19. Los medicamentos antivirales han mejorado significativamente la esperanza de vida y la calidad de vida de las personas con VIH y SIDA, incluso sin «últimos pasos» como las vacunas contra el VIH o antibióticos más potentes, que en la mayoría de los casos previenen complicaciones importantes de la escarlatina.

Claramente, la voluntad de innovar está ahí. Más bien, los cuellos de botella son el resultado de un cambio de paradigma en el proceso de desarrollo, cuando los resultados positivos rápidamente se vuelven negativos o el progreso se detiene abruptamente. Una idea que se ve muy bien en el papel resulta difícil de llevar a cabo.

Varios escenarios pueden conducir a cuellos de botella de innovación en el desarrollo de vacunas. La toxicidad del fármaco, la ineficacia de la vacuna o los efectos secundarios en el paciente pueden hacerse evidentes. La complejidad del diseño puede dificultar la administración de dosis de fármacos o dar lugar a procesos de fabricación costosos. Otros obstáculos podrían incluir el acceso limitado a las materias primas, la estabilidad deficiente o los requisitos de la cadena de frío, como vimos con la vacuna COVID-19 de Pfizer.

Incluso si se cumplen todos los criterios correctos, los tratamientos o vacunas más prometedores pueden caer en desgracia. Los competidores pueden producir un producto igualmente efectivo que se puede fabricar a un costo más bajo, más fácil de administrar o usarse en una población más amplia, como los muy jóvenes, los ancianos o los inmunodeprimidos. Si bien es demasiado pronto para sacar conclusiones, este puede ser el caso de la vacuna COVID-19 de una dosis de Johnson & Johnson en comparación con la vacuna de dos dosis de AstraZeneca y Moderna, que también plantea el desafío adicional de programar citas de seguimiento y mantenimiento de registros clínicos. .

Cómo los ensayos de exposición en humanos pueden acelerar el desarrollo de vacunas

Los cuellos de botella más comunes en el desarrollo de vacunas son el costo, el riesgo, la seguridad y el tiempo. Las vacunas pueden mostrarse prometedoras en los ensayos preclínicos o de fase I, pero si alguno de estos factores va en contra del equipo de investigación, un cambio de paradigma repentino no logrará que el candidato avance.

Afortunadamente, los modelos clínicos, como los ensayos de desafío en humanos, ofrecen la oportunidad de superar estos cuellos de botella. En estos ensayos, los participantes voluntarios sanos fueron desafiados o infectados deliberadamente con una enfermedad infecciosa. Esto permite a los investigadores estudiar los efectos de la vacunación sobre la enfermedad misma en un entorno controlado; los participantes permanecen en el lugar durante el ensayo y un laboratorio analítico completamente equipado puede priorizar el acceso a cualquier atención que un participante pueda necesitar. En dicho modelo, se pueden controlar casi todos los parámetros experimentales (factor de desafío, qué sujetos se examinan, programa de evaluación, dosis del agente infeccioso administrado y momento de la inoculación).

Los estudios de desafío en humanos brindan información más valiosa que los estudios de desafío en animales, que producen resultados que deben extrapolarse para determinar los efectos en humanos. También permiten ensayos en grupos pequeños de participantes con riesgo de resultados adversos, complicaciones clínicas u hospitalización. Finalmente, el tamaño pequeño del ensayo reduce el riesgo financiero de fracaso, ya que se requiere mucho menos producto de vacuna para los ensayos de desafío en humanos en comparación con los ensayos de Fase II.

Es importante tener en cuenta que la investigación de desafíos humanos no se lleva a cabo de forma aislada. Se puede decir que el sistema de ensayos clínicos establecido actualmente y respaldado por décadas de desarrollo exitoso de medicamentos y vacunas es en realidad un sistema de control de calidad. El objetivo de la investigación clínica es fallar a los peores candidatos y promover a los candidatos más prometedores. Las empresas biotecnológicas y farmacéuticas deben obtener datos estadísticamente significativos de ensayos estrictamente regulados y auditados antes de que los productos puedan comercializarse. Todos los pasos de este proceso tienen pasarelas de calidad.

En cambio, los estudios de desafío en humanos sirven como puerta de entrada a vacunas prometedoras una vez que los estudios básicos, preclínicos y de fase I proporcionan la validación inicial de la seguridad de las vacunas candidatas. También es un modelo con un historial comprobado de brindar soluciones de vacunas seguras, efectivas y económicas para casi todas las enfermedades infecciosas infantiles, así como la malaria, la fiebre tifoidea, el cólera y la influenza. Estos avances médicos han aumentado la esperanza de vida en 10 años desde la década de 1960 y tienen el potencial de ayudar a la persona promedio a vivir hasta los 90 años para 2050.

COVID muestra por qué el desarrollo acelerado de vacunas es importante

Los esfuerzos para desarrollar una vacuna para detener la pandemia de COVID-19 brindan un claro ejemplo de la importancia de eliminar las barreras a la innovación en el cuidado de la salud.

En el pico del desarrollo de vacunas, se estaban desarrollando al menos 120 vacunas. Un puñado de candidatas a vacunas ahora obsoletas causan exacerbaciones de enfermedades respiratorias, lesiones pulmonares agudas graves y otros tipos de daños en los órganos. La experiencia muestra que solo alrededor del 6 % de todas las vacunas candidatas contra la COVID-19 terminan en el mercado.

Dados estos riesgos, la industria ha abordado el proceso de desarrollo de la vacuna COVID-19 con precaución, como lo ha hecho en innumerables proyectos de desarrollo anteriores. Al mismo tiempo, la necesidad de una vacuna es urgente. Se ha pronosticado que el SARS-CoV-2 podría reducir la esperanza de vida promedio en el Reino Unido hasta en seis años. Una línea de tiempo similar a la que hemos visto con las vacunas contra el VIH es totalmente inaceptable.

En este contexto, la orientación de la FDA y la OMS sobre el desarrollo de una vacuna contra el COVID-19 ha sufrido un cambio radical. Los reguladores han creado un entorno adecuado para llevar las vacunas a estudios de última etapa centrados en señales de seguridad confiables en lugar de marcadores de eficacia. Esta nueva perspectiva permite el avance rápido de productos seguros, al tiempo que reconoce que se esperan altas tasas de deserción y que los eventos inesperados no deben considerarse la excepción. El punto no son los reveses que deberían detener el desarrollo de vacunas por completo, sino el progreso que da impulso.

En este entorno, las empresas comerciales establecidas en el mercado de ensayos de provocación en humanos, incluida hVIVO, pueden ser pioneras en modelos epidémicos y pandémicos para acelerar el desarrollo de vacunas eficaces. Al eliminar los cuellos de botella de innovación de larga data, estas empresas pueden convertirse en socios importantes para las industrias farmacéutica y biotecnológica.

Mediante el estudio de los efectos de las vacunas en sujetos de ensayos de desafío en humanos que se sabe que tienen la enfermedad a la que se dirige la vacuna, los investigadores pueden evaluar posibles vacunas candidatas de manera oportuna y mover las vacunas candidatas más prometedoras a más en una prueba grande. Modelo de ensayo clínico. Esto permite que más personas reciban el «jab» en menos tiempo, lo que podría reducir la propagación de enfermedades mortales y mejorar la salud en todo el mundo.