La ‘proteína en miniatura’ hecha en laboratorio evita que el coronavirus infecte las células

Mientras el mundo espera una vacuna contra el COVID-19, muchos investigadores se están enfocando en desarrollar tratamientos efectivos que puedan implementarse de manera rápida y económica. Los anticuerpos monoclonales, una terapia de laboratorio potencialmente prometedora basada en anticuerpos extraídos de la sangre de pacientes recuperados, llegaron a los titulares recientemente cuando el presidente Trump recibió un anticuerpo aún por aprobar fabricado por la mezcla de Regeneron. El gigante farmacéutico Eli Lilly anunció recientemente que su anticuerpo monoclonal redujo el riesgo de hospitalización en 300 personas con síntomas leves o moderados de COVID-19 en un pequeño ensayo clínico.

Pero el bioquímico David Baker del Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington y sus colegas creen que pueden generar mejores tratamientos. Diseñaron un péptido sintético, una cadena corta de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas, que es 20 veces más pequeño que un anticuerpo monoclonal diseñado para unir partículas a la infame proteína «espiga» en la superficie del SARS-CoV- 2 virus. Al hacerlo, evita directamente que el virus se una a los receptores ACE-2 en las células humanas, que funcionan de manera muy similar a los anticuerpos producidos por el sistema inmunitario de una persona infectada. Baker y sus colegas describen estos «inhibidores de proteínas en miniatura» en la edición de septiembre de Science. Aunque el estudio solo probó las proteínas sintéticas en el laboratorio, mezclando partículas de virus con células de mono in vitro, dijo que datos no publicados sugerían que podrían proteger a ratones y hámsteres de la infección por SARS-CoV-2.

«Construimos estos [tiny proteins] Baker explicó que comenzó desde cero basándose en «primeros principios», utilizando simulaciones por computadora para simular todos los detalles bioquímicos de una proteína teórica que podría adherirse a un virus. El campo del diseño de proteínas sintéticas. Su equipo usó computadoras para diseñar digitalmente más de 2 millones de «proteínas en miniatura» candidatas, procesó los datos usando algoritmos para detectar 118 000 genes candidatos que codifican esas proteínas, fabricó las proteínas desde cero y apuntó a los virus directamente en el laboratorio. Se descubrió que los siete diseños podían combinarse de manera efectiva y, por lo tanto, deshabilitar el virus.

A lo largo de 3500 millones de años de evolución, se ha producido una increíble variedad de proteínas y péptidos. En los últimos años, los bioquímicos han rastreado y utilizado algunos de ellos para crear nuevos fármacos, como Epifibatide, un fármaco antiplaquetario utilizado para prevenir infartos cuyo principio activo se extrae del veneno de la serpiente de cascabel enana del sur. Protein Data Bank, un depósito en línea de secuencias de proteínas y herramientas educativas, contiene secuencias de aminoácidos y estructuras tridimensionales completas de más de 160 000 péptidos y proteínas, pero la naturaleza contiene cientos de millones de proteínas.

«Encontrar un péptido en la naturaleza que haga exactamente lo que quieres es muy difícil», explica Gaurav Bhardwaj, también bioquímico del Instituto para el Diseño de Proteínas pero que no participa en la investigación científica. Está tratando de diseñar un péptido personalizado para evitar que el SARS-CoV-2 se replique en las células humanas. «Ahora podemos explorar computacionalmente posibles configuraciones de diseño del péptido para realizar la función exacta que queremos».

La función de cada proteína depende de su estructura. Las interacciones entre los átomos de aminoácidos de la proteína hacen que estas cadenas se autoensamblen en una serie compleja de hélices y pliegues en menos de un segundo. A medida que crecen las cadenas de aminoácidos, estas láminas helicoidales y corrugadas se apilan unas sobre otras, formando una serie vertiginosa de pliegues complejos que dan forma y función a las proteínas. Sin embargo, descubrir cómo una secuencia de aminoácidos se convierte en un pliegue específico ha sido una tarea extremadamente difícil hasta la década de 1990, ya que las bases de datos de información de proteínas continuaron expandiéndose, los científicos comenzaron a vincular secuencias a formas.

«Podemos construir proteínas completamente nuevas que nunca se han visto en la naturaleza porque ahora entendemos la naturaleza del plegamiento de proteínas», dijo Baker. «Nuestra capacidad de usar computadoras para diseñar proteínas ‘de novo’ solo ha entrado en juego en los últimos años; si la pandemia ocurriera hace cinco años, probablemente no podríamos aplicarnos a COVID-19».

Muchas organizaciones, incluidas la Fundación Gates, la Fundación de Filantropía Abierta y, más recientemente, el Comité del Premio Breakthrough, han apoyado este trabajo. Aunque los anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 ya están en ensayos clínicos, Baker dice que sus inhibidores de proteínas en miniatura tienen un mayor potencial para enfrentar la epidemia porque son 20 veces más pequeños y, por lo tanto, la producción continua será más económica.

Sarel Fleishman del Instituto de Ciencias Weizmann en Israel, que no participó en el estudio, dice que los péptidos sintéticos muestran un gran potencial para ser ampliados a bajo costo para producir poderosas terapias personalizadas. Pero todavía están en un territorio desconocido, lo que los pone en desventaja en la carrera por curar, dijo. «La principal ventaja de los tratamientos con anticuerpos monoclonales es que son completamente ‘humanos’, lo que significa que ya son compatibles con nuestro sistema inmunológico. Por lo tanto, presentan mucho menos riesgo que las proteínas sintéticas», dijo. Sería mucho más sencillo para los anticuerpos monoclonales superar los obstáculos regulatorios porque los reguladores ya comprenden los problemas a los que se enfrentan que con las nuevas tecnologías no probadas, dijo.

Si bien los péptidos sintéticos tienen un gran potencial, debemos tener cuidado de no ser demasiado optimistas, agrega el bioquímico de la Universidad de Illinois Erik Procko, quien fue becario postdoctoral en el grupo de Baker pero no participó en este estudio específico. «La farmacocinética» de las diminutas proteínas (la forma en que el cuerpo las metaboliza, absorbe y excreta) «evitará que sean eficaces como fármacos», dijo Procko. «El fármaco de anticuerpos de Eli Lily persiste en el cuerpo durante un mes; será un desafío igualar la estabilidad en la sangre con pequeñas proteínas en miniatura diseñadas».

Baker admite que tanto Fleishman como Procko tienen razón: «Nuestras proteínas en miniatura tienen que pasar por el mismo escrutinio de ensayo clínico que los anticuerpos monoclonales», dice, «aunque vale la pena señalar que las agencias reguladoras como la FDA son ricas en varios aspectos». medicamentos y modalidades de tratamiento”.

Tanto Procko como Baker señalan que es probable que las diminutas proteínas deban administrarse directamente a los pulmones por inhalación. Investigadores de la Universidad de California, San Francisco, han diseñado una formulación de aerosol de este tipo. La tecnología, llamada AeroNabs, se administrará a través de un inhalador o un aerosol nasal. Las proteínas en miniatura de la UCSF, unas tres veces más grandes que las de Baker, están modeladas a partir de las partículas de «nanocuerpo» que se encuentran en el sistema inmunitario de animales como las llamas, y tienen una función similar: se unen a la proteína «espiga» del SARS-CoV-2 La incorporación evita que se fusione con el receptor ACE-2 en las células humanas.

«Cuando se administra como un fármaco inyectable, es menos probable que los anticuerpos monoclonales lleguen a los espacios de las vías respiratorias de los pulmones», explicó Aashish Manglik de la Universidad de California en San Francisco, quien formó parte del equipo de desarrollo de AeroNabs. En agosto, él y sus colegas describieron su innovación en la base de datos de preimpresión bioRxiv. Solo el 2 por ciento de los anticuerpos monoclonales inyectados en la sangre llegan al espacio pulmonar, el área de los pulmones donde el virus ingresa a la mayoría de las personas, pero el medicamento, administrado por aerosol, puede llegar a esos alvéolos, por lo que podría ser útil como agente de tratamiento, dice Manglik., y también como agente preventivo. «Creemos que esto podría ser útil para los pacientes que se encuentran en las primeras etapas de la infección o las poblaciones con alto riesgo de infección, como los trabajadores de primera línea y los trabajadores de la salud. Sin embargo, desde un punto de vista técnico, lo que Baker ha logrado: – prospectivo Diseñar todo, en lugar de basarlo en las estructuras existentes en la naturaleza, es increíble. Es un momento emocionante en la ciencia de las proteínas».

Beat Christen, del Instituto de Biología de Sistemas Moleculares de Zúrich, que no participó en la investigación de Baker ni de Manglik, está de acuerdo en que es un momento emocionante. «La biología sintética está progresando muy rápidamente en el desarrollo de vacunas y terapias; en un corto período de tiempo, hemos visto muchas cosas que se están poniendo en primer plano, y el mundo empresarial está reaccionando a las numerosas empresas derivadas y nuevas empresas que están entrando en este campo. reacción», dijo.

Sin embargo, a medida que crecen los intereses corporativos, la confianza pública puede disminuir, como sucedió con los alimentos genéticamente modificados hace dos décadas. La tecnología se considera en gran medida costosa e innecesaria, impulsada por motivos de ganancias corporativas en lugar de la demanda pública. Los péptidos sintéticos, muchos completamente «antinaturales» y «nunca vistos en la tierra», corren el riesgo de caer en la misma trampa.

“Pero con el COVID-19, la humanidad enfrenta un desafío enorme y obvio”, dijo Christen, “y si la biología sintética puede contribuir a nuevas soluciones y nuevos tratamientos, será fácil ver la necesidad de hacerlo”.

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